Text version
SINO-studie: Zeven antipsychotica bij acute schizofrenie
In deze Quick Take bespreken we een grote klinische studie die meerdere antipsychotica direct met elkaar vergeleek voor de acute behandeling van schizofrenie. De studie staat bekend als SINO (Schizophrenia in Non-Occidental Participants).
Waarom is deze studie het vermelden waard? Ten eerste komt zij uit de niet-westerse wereld — of zoals de auteurs het noemen, de niet-occidentale wereld — meer bepaald uit China. Dit is van belang omdat de overgrote meerderheid van onze kennisbasis uit klinische studies afkomstig is uit Canada, de Verenigde Staten of Europa, wat de generaliseerbaarheid naar andere culturen beperkt.
Daarnaast vertegenwoordigt SINO de grootste klinische studie die meerdere antipsychotica direct met elkaar vergeleek voor de acute behandeling van schizofrenie, uitgevoerd zonder industriefinanciering. Het betreft een grote vergelijkende studie met gerandomiseerde behandeltoewijzing en, hoewel niet dubbelblind, met blindering van de beoordelaars. Dit vormt een wezenlijke aanvulling op onze evidence base: eindelijk beschikken we over een gerandomiseerde head-to-headsvergelijking van een redelijk groot aantal antipsychotica, op basis waarvan uitspraken over de comparatieve effectiviteit mogelijk zijn.
Wat we al wisten
U vraagt zich wellicht af: wisten we dit niet al? Dat is niet geheel ten onrechte. We beschikken over comparatieve werkzaamheidsgegevens uit meta-analyses en uit richtinggevende gerandomiseerde studies uit de VS en Europa, zoals CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) en EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial).
CATIE zal velen nog bekend zijn als de grote, niet-industrie-gefinancierde studie die de tweede generatie antipsychotica die destijds beschikbaar waren vergeleek met perfenazine als eersteGeneratie-comparator. De studie toonde in wezen aan dat die nieuwere antipsychotica niet substantieel superieur waren ten opzichte van de oudere middelen. Twee decennia geleden was de publicatie hiervan een mijlpaal.
Zowel CATIE als EUFEST kende echter beperkingen: CATIE werd uitgevoerd bij chronische, weinig symptomatische patiënten en EUFEST bij patiënten met een eerste episode, zodat geen van beide studies de volledige breedte dekte van acuut zieke patiënten die men in de klinische praktijk tegenkomt.
Studieontwerp en patiëntselectie
De SINO-studie vergeleek zeven antipsychotica direct met elkaar bij patiënten met acute schizofrenie.
Uit de eerste generatie antipsychotica:
- Haloperidol
- Perfenazine
Uit de tweede generatie antipsychotica:
- Aripiprazol
- Olanzapine
- Quetiapine
- Risperidon
- Ziprasidon
Sommigen zouden aripiprazol overigens als een derde generatie antipsychoticum beschouwen vanwege zijn partiële agonist-eigenschappen. Het zij opgemerkt dat zelfs deze grote studie niet alle beschikbare antipsychotica omvatte, mede omdat de studie oorspronkelijk meer dan tien jaar geleden werd opgezet en uitgevoerd als een biomarkerstudie, waarvan de resultaten enkele jaren geleden werden gepubliceerd.
Het studieontwerp was eenvoudig: een studie van zes weken waarbij patiënten willekeurig werden toegewezen aan een van zeven antipsychotica. Inclusiecriteria waren:
- Acuut ziek en psychiatrisch opgenomen
- Leeftijd tussen 18 en 45 jaar, om problemen met chroniciteit te vermijden
- Geïncludeerd vanuit een van 32 ziekenhuizen in China
De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in psychopathologie gemeten met de PANSS-score, de standaard beoordelingsschaal voor schizofreniestudies. Talrijke andere variabelen werden onderzocht, waaronder gestandaardiseerde maten voor bijwerkingen.
De inclusiedoelstelling werd succesvol behaald: meer dan 3.000 patiënten werden gerandomiseerd (circa 500 per arm voor de tweede generatie antipsychotica en 250 per arm voor haloperidol en perfenazine, een bewuste keuze om blootstelling aan eerste generatie middelen te minimaliseren). De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie bedroeg circa 31 jaar, de man-vrouwverhouding was ongeveer gelijk, en ongeveer een derde van de deelnemers bevond zich in hun eerste psychotische episode.
Vier belangrijkste resultaten
Hier volgen de vier belangrijkste bevindingen uit deze vergelijking van zeven antipsychotica voor de acute behandeling van schizofrenie:
- Olanzapine en risperidon waren het meest effectief, met een grotere symptoomreductie vergeleken met aripiprazol, quetiapine en ziprasidon, maar niet ten opzichte van haloperidol of perfenazine.
- De bijwerkingenprofielen verschilden sterk tussen de middelen, met de hoogste gewichtstoename en metabole problemen voor olanzapine en de laagste voor ziprasidon en aripiprazol.
- Haloperidol had de hoogste incidentie van extrapiramidale symptomen van alle antipsychotica, ook bij directe vergelijking met perfenazine.
- Aripiprazol had slechts 4% sedatie — de laagste van alle antipsychotica — een nieuw gegeven dat eerder niet was gerapporteerd met behulp van een valide maat voor sedatie.
Klinische interpretatie: geen verrassingen
Deze studie bevestigt grotendeels in één grote gerandomiseerde studie wat we al wisten uit CATIE, EUFEST en talrijke meta-analyses. Er bestaan inderdaad werkzaamheidsverschillen tussen antipsychotica, en de middelen verschillen sterk in hun bijwerkingenprofiel. Het positieve nieuws is dat er geen verrassingen waren.
Olanzapine was zeer effectief maar veroorzaakte ook de meeste gewichtstoename. Aripiprazol was wellicht iets minder effectief, maar werd goed verdragen wat betreft gewichtstoename en scoorde het best op sedatie. Ziprasidon en quetiapine droegen een hoger risico op QTc-verlenging. Haloperidol veroorzaakte de meeste EPS maar was ook duidelijk effectief.
SINO en de huidige richtlijnen
De auteurs suggereren dat deze studie de richtlijnen zal beïnvloeden. Daar ben ik minder zeker van. De meeste richtlijnen — tenzij sterk verouderd — erkennen al dat olanzapine behoort tot de meer effectieve eerstelijns antipsychotica (ook bij agitatie), maar dat dit gepaard gaat met een aanzienlijk metabool risico dat dient te worden opgevolgd.
Risperidon wordt vaak aanbevolen als een goede eerstekeuzebehandeling vanwege de bewezen werkzaamheid en redelijke verdraagbaarheid. De meest recente internationale INTEGRATE-consensusrichtlijnen voor schizofrenie adviseren aripiprazol als eerste keuze te overwegen vanwege de breed erkende balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid. Die aanbeveling wordt nu onderbouwd door SINO, waarbij aripiprazol weliswaar misschien iets minder effectief was dan olanzapine of risperidon, maar goed werd verdragen wat betreft gewichtstoename en sedatie — belangrijke overwegingen voor langetermijnadherentie.
Wat SINO niet beantwoordt
SINO laat verschillende belangrijke klinische vragen onbeantwoord. Wanneer dient men over te stappen op clozapine? Welke rol speelt clozapine bij patiënten met enige mate van behandelresistentie? En wat betreft de keuze voor een antipsychoticum dat beschikbaar is als langwerkende injectie (LAI), gezien de recente nadruk op breder routinematig gebruik van LAI’s om de uitkomsten bij schizofrenie te verbeteren?
De belangrijkste beperking in mijn ogen — en dit is niet echt de schuld van de onderzoekers — is dat de studie het nieuw goedgekeurde antipsychoticum xanomeline-trospium (KarXT, merknaam Cobenfy in de Verenigde Staten) niet kon omvatten. Dit middel heeft een nieuw cholinerg werkingsmechanisme.
In zekere zin beantwoordt SINO vragen die clinici in de Verenigde Staten mogelijk niet langer hebben, terwijl de vraag die zij wél hebben onbeantwoord blijft: welke plaats neemt KarXT in wat betreft de comparatieve werkzaamheid?
Conclusie: bevindingen vullen aan, vervangen geen klinisch oordeel
Al met al ben ik er niet van overtuigd dat relatieve werkzaamheidsverschillen tussen antipsychotica bij patiënten die niet behandelresistent zijn, doorgaans de belangrijkste variabele zijn die de klinische besluitvorming stuurt. Alle geregistreerde antipsychotica zijn goedgekeurd omdat ze effectief zijn ten opzichte van placebo, en kleine onderlinge verschillen zijn wellicht niet zo bepalend — temeer omdat ze groepsverschillen weerspiegelen. Wat voor de patiënt tegenover u telt, is niet een groepsbevinding, maar hoe goed een bepaald middel voor die individuele patiënt werkt.
De SINO-resultaten vullen eerdere studies en meta-analyses aan en bevestigen in essentie wat we uit diverse andere bronnen en onze klinische ervaring hebben samengesteld. SINO toonde aan dat antipsychotica niet gelijkwaardig zijn wat betreft werkzaamheid en dat een werkzaamheidshiërarchie kan worden opgesteld, al zijn de verschillen klein. Niet verrassend bevestigde SINO dat de middelen belangrijke bijwerkingenprofielen hebben die clinici beslist in overweging moeten nemen bij de keuze van een antipsychoticum in samenspraak met de patiënt.
Uiteindelijk kunnen de bevindingen van SINO uw klinisch oordeel en het werk dat u samen met uw patiënt verricht om het beste antipsychoticum voor diens specifieke situatie en voorkeur te bepalen, niet vervangen. We beschikken niet over biomarkers om het optimale antipsychoticum voor een individuele patiënt te selecteren. U dient nog steeds sequentiële behandelproeven met antipsychotica uit te voeren om te bepalen welk middel het beste compromis tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid biedt voor de patiënt tegenover u. En het beste antipsychoticum voor uw patiënt kan helaas een middel zijn dat niet in SINO werd onderzocht.
