Tekstversie
Geriatrische depressie vereist een specifieke aanpak
Als u oudere patiënten in uw praktijk heeft, weet u hoe moeilijk het kan zijn om hun depressieve symptomen effectief te behandelen. Net zoals kinderpsychiaters ons eraan herinneren dat kinderen geen kleine volwassenen zijn, moeten we ook bedenken dat geriatrische patiënten op belangrijke punten kunnen verschillen van jongere volwassenen. Dit betreft onder meer farmacodynamische aspecten, tolerantie voor bijwerkingen, en mogelijk zelfs de pathofysiologie en het karakter van hun depressieve symptomen.
Behandelingsresistentie is een groot probleem bij oudere volwassenen met depressie. We kunnen niet zonder meer aannemen dat dezelfde algoritmen die van toepassing zijn op jongere volwassenen ook gelden voor oudere patiënten. In dit landschap past de studie die we vandaag nader bekijken.
Opzet van de OPTIMUM-studie
De studie heet OPTIMUM, wat staat voor Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults. Het is onduidelijk hoe het acroniem OPTIMUM uit die studienaam is afgeleid, maar zo heet hij nu eenmaal. In zekere zin is hij vergelijkbaar met STAR*D, maar dan bij oudere patiënten.
Vandaag doen we iets wat afwijkt van onze gebruikelijke aanpak. Normaal gesproken bespreken we studies zodra ze verschijnen, maar de studie die vandaag aan bod komt — gepubliceerd in the New England Journal of Medicine in 2023 — is belangrijk genoeg om te behandelen, ook al dateert ze van een paar jaar geleden.
Het betreft een twee-staps open-label studie bij oudere patiënten met behandelingsresistente depressie, die augmentatie- en omschakelingsstrategieën voor antidepressiva onderzoekt.
Het open-label design betekende dat zowel patiënten als clinici wisten welke medicatie werd toegediend, wat de resultaten kon beïnvloeden. Proefpersonen die wisten dat ze twee geneesmiddelen ontvingen, hadden mogelijk het gevoel dat hun depressie beter werd aangepakt dan degenen die één middel kregen. STAR*D was echter ook open-label, en dergelijke studies weerspiegelen de klinische praktijk beter, waarin patiënten hun behandeling kennen.
PDF en andere bestanden downloaden
Patiëntkenmerken en inclusiecriteria
Alle patiënten in deze studie waren behandelingsresistent, wat inhield dat ze ten minste twee antidepressiva bij adequate dosering en voldoende behandelingsduur hadden geprobeerd zonder resultaat. Het gemiddeld aantal eerdere antidepressieve behandelingen bedroeg circa 2,3. De gemiddelde leeftijd van patiënten in stap 1 was 69 jaar; het betrof dus relatief jongere oudere volwassenen.
De meeste ernstige gezondheidsproblemen waren een exclusiecriterium. Tweederde van de patiënten was vrouw; 84% was blank.
Stap 1: drie behandelingsarmen
In de eerste stap werden patiënten willekeurig toegewezen aan één van drie armen:
- Augmentatie van het huidige antidepressivum met aripiprazol
- Augmentatie met bupropion
- Omschakeling naar bupropion
Bupropion is hier een interessante keuze, omdat in STAR*D werd aangetoond dat augmentatie met bupropion of omschakeling daarnaar even effectief of effectiever was dan andere strategieën.
Stap 2: lithium of nortriptyline
Patiënten die in stap 1 geen remissie of ervaren baat hadden bereikt, of die niet in aanmerking kwamen voor stap 1 — doorgaans omdat ze eerder al aripiprazol of bupropion hadden geprobeerd — werden in stap 2 willekeurig toegewezen aan:
- Augmentatie met lithium
- Omschakeling naar nortriptyline
De auteurs vermelden dat de keuze van opties per stap was gebaseerd op aanbevelingen uit enquêtes onder clinici die specifiek oudere volwassenen met behandelingsresistente depressie behandelen.
PDF en andere bestanden downloaden
Psychologisch welbevinden als primaire uitkomstmaat
De uitkomstmaten van deze studie omvatten psychologisch welbevinden, depressieremissie en diverse ongewenste voorvallen. Psychologisch welbevinden is een opvallende primaire uitkomstmaat voor een depressiestudie. De auteurs geven aan dat deze maat op aandringen van patiënten die betrokken waren bij de opzet van de studie als primaire uitkomst werd gekozen, omdat zij dit als de meest relevante maatstaf beschouwden.
Patiënteninbreng is steeds belangrijker bij de opzet van onderzoeksstudies. Subsidies van het Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) — waaronder de subsidie die deze studie financierde — zijn een voorbeeld van onderzoeksfinanciering die zich richt op door patiënten gestuurde vraagstellingen. Deze subsidies worden steeds vaker aangevraagd door onderzoekers, zeker nu het federale onderzoeksfinancieringslandschap evolueert.
Het valt te begrijpen dat patiënten erop wijzen dat de traditionele uitkomstmaten in depressiestudies — remissie aangetoond door een lage score op een gangbare depressieschaal, of respons gedefinieerd als een reductie van 50% of meer op dergelijke instrumenten — voor de individuele patiënt minder relevant zijn dan de ervaren kwaliteit van leven. De schaal die in deze studie werd gebruikt om psychologisch welbevinden te meten, omvat elementen als tevredenheid, geluk, cognitieve betrokkenheid, zingeving en levensdoel.
Augmentatie met aripiprazol presteerde beter dan omschakeling
In stap 1 verbeterde augmentatie met aripiprazol de welbevindenscores meer dan omschakeling naar bupropion. Belangrijk is dat augmentatie met bupropion zich niet onderscheidde van augmentatie met aripiprazol noch van omschakeling naar bupropion, wanneer de auteurs hun vooraf gespecificeerde p-waarde van 0,25 hanteerden.
Met andere woorden: op basis van deze studie kunnen we niet stellen dat augmentatie met aripiprazol beter was dan augmentatie met bupropion voor de primaire uitkomstmaat. We kunnen evenmin zeggen dat augmentatie met bupropion beter was dan omschakeling naar bupropion. We kunnen slechts concluderen dat augmentatie met aripiprazol beter was dan omschakeling naar bupropion.
Daarentegen trad remissie op bij circa 28% van beide augmentatiegroepen, vergeleken met slechts 19% in de omschakelingsgroep naar bupropion.
In stap 2 waren de uitkomsten vergelijkbaar tussen lithiumaugmentatie en omschakeling naar nortriptyline. Remissie trad op bij 19% respectievelijk 22% van de patiënten.
Valincidenten waren frequent in alle armen
Wat betreft ongewenste effecten in stap 1 was augmentatie met bupropion geassocieerd met de hoogste valfrequentie. Om te benadrukken hoe frequent valincidenten voorkomen bij oudere volwassenen met depressie: zelfs de arm met de laagste valfrequentie — augmentatie met aripiprazol — had een valpercentage van één op drie patiënten over een periode van 10 weken.
Bijna 40% van de patiënten in deze studie was in de zes maanden vóór aanvang gevallen. Dat is een aanzienlijk percentage. Sommigen hebben erop gewezen dat de in de studie gebruikte bupropion-doseringen, tot 450 mg, vrij hoog waren en relatief snel werden opgebouwd voor oudere patiënten. Dit kan hebben bijgedragen aan de hogere valfrequentie.
Ernstige ongewenste voorvallen kwamen in vergelijkbare mate voor in alle drie groepen van stap 1. In stap 2 waren de valfrequenties en de incidentie van ernstige ongewenste voorvallen vergelijkbaar tussen beide groepen.
PDF en andere bestanden downloaden
Auteurs prefereerden augmentatie met aripiprazol
Hoewel augmentatie met aripiprazol zich niet onderscheidde van augmentatie met bupropion wat betreft welbevindenscores, concludeerden de auteurs dat augmentatie met aripiprazol bij oudere volwassenen een betere algehele strategie kan zijn dan augmentatie met of omschakeling naar bupropion. Deze conclusie was gebaseerd op zowel uitkomsten als ongewenste voorvallen.
Uitdagingen: lage remissiepercentages en therapietrouw
Het is belangrijk op te merken dat alle onderzochte interventies relatief lage remissiepercentages hadden. Minder dan een derde van de patiënten in enige arm bereikte remissie gedurende de 10 weken durende studie. Therapietrouw was eveneens een significant probleem:
- In stap 1 was 70% therapietrouw bij augmentatie, terwijl slechts 40% therapietrouw was bij bupropion-monotherapie.
- In stap 2 was slechts 50% van de patiënten therapietrouw aan een van beide behandelarmen.
- In totaal bereikte minder dan 10% van de patiënten die omschakelden naar bupropion of augmentatie met lithium kregen de beoogde dosering én remissie.
Het valt op dat meer patiënten in stap 1 therapietrouw waren bij de geaugmenteerde regimes dan bij het monotherapieregime — het tegenovergestelde van wat men zou verwachten. Augmentatie is in meerdere eerdere studies effectiever gebleken dan omschakeling, maar experts maken zich zorgen dat augmentatie kan leiden tot meer ongewenste effecten en geneesmiddelinteracties, wat de therapietrouw zou kunnen verlagen.
Mogelijk spreekt de betere therapietrouw bij de augmentatiegroepen hier voor het nadeel van open-label studies. Patiënten waren wellicht op de hoogte van de mogelijkheid van augmentatie en namen aan dat dit beter was, waardoor ze minder vertrouwen hadden in het monotherapieregime en daar minder trouw aan bleven.
Polyfarmacie verhoogde het valrisico niet
Het is opvallend dat augmentatie feitelijk tot minder valincidenten leidde dan monotherapie, hoewel alle groepen een hoge valfrequentie hadden. Dit weerspreekt de gangbare opvatting dat polyfarmacie tot meer valincidenten leidt.
Het doet me denken aan een studie die we vorig jaar bespraken, waaruit bleek dat het voorschrijven van sedativa-hypnotica direct na de voorschrijfdatum geassocieerd was met een lager valrisico. De gedachte daarbij was dat behandeling van insomnie valincidenten daadwerkelijk vermindert. Mogelijk toont deze studie aan dat het behandelen van depressie — en daarmee waarschijnlijk het verbeteren van de slaap — het valrisico eveneens verlaagt.
PDF en andere bestanden downloaden
Geen duidelijk verschil in ongewenste voorvallen
Het gegeven dat ernstige ongewenste voorvallen niet verschilden tussen de armen biedt geruststellende gegevens over het gebruik van antipsychotica zoals aripiprazol bij oudere volwassenen. Er bestaat soms bezorgdheid over het optreden van akathisie bij aripiprazol. Dit lijkt hier geen groot probleem te zijn geweest, aangezien gevoelens van spanning of innerlijke onrust vergelijkbaar waren tussen de groepen.
Sommige ingezonden brieven naar aanleiding van dit artikel wijzen ook op een zeker risico op tardieve dyskinesie bij aripiprazol, zij het lager dan bij andere antipsychotica. De studieduur was waarschijnlijk onvoldoende om deze specifieke bijwerking vast te stellen.
Lithium en tricyclische antidepressiva bij oudere volwassenen
Hoewel lithium hier qua effectiviteit en therapietrouw minder goed presteerde dan gehoopt, is dit een goede herinnering om bij oudere volwassenen lithium niet te mijden op basis van veiligheidsbezwaren. Ik zie dit bij artsen in opleiding vaak gebeuren. Er is geen duidelijk verschil in de incidentie van ernstige ongewenste voorvallen in de lithiumgroep vergeleken met de andere groepen.
En ondanks alle bezwaren tegen het gebruik van tricyclische antidepressiva bij oudere volwassenen vanwege anticholinerge en alfa-blokkeringseffecten, had die groep numeriek een lagere valfrequentie dan de lithium- of bupropionaugmentatiegroepen. Een belangrijke kanttekening is dat de studie minder patiënten omvatte dan oorspronkelijk gepland. De studie was mogelijk te weinig gepowerd om zinvolle verschillen in ongewenste voorvallen aan te tonen, wat voorzichtigheid bij het trekken van conclusies hierover gebiedt.
Implicaties voor de klinische praktijk
Hoe gaat deze studie mijn klinische praktijk beïnvloeden? Ik denk dat ik augmentatie met aripiprazol bij oudere volwassenen gemakkelijker zal overwegen. Dit is iets waaraan ik doorgaans eerder denk bij jongere patiënten. Op basis van deze studie kunnen we niet oordelen of hetzelfde voordeel ook geldt voor augmentatie met andere antipsychotica; er lijkt echter iets uniek te zijn aan aripiprazol in dit opzicht.
De studie kan me er ook toe bewegen minder snel bupropion-monotherapie te proberen bij oudere volwassenen, met name bij degenen die al twee andere behandelingen hebben gefaald. Ik deed dat vóór het lezen van deze studie al niet vaak, maar het lijkt hier duidelijk inferieur te zijn. Daarmee onderscheiden deze bevindingen zich van die van STAR*D bij jongere volwassenen.
Een belangrijke kanttekening bij de conclusies over augmentatie versus omschakeling: zoals een ingezonden brief opmerkte, zou dit er ook op kunnen wijzen dat de initiële antidepressiva beter werkten dan werd erkend. Het gebrek aan werkzaamheid van de omschakeling kan meer verband houden met het staken van die initiële middelen dan met de nieuwe behandeling zelf.
Ten slotte vind ik het opvallend dat mirtazapine in deze studie niet was opgenomen — noch als monotherapie noch als augmentatie — terwijl dat momenteel de meest gebruikte strategie lijkt te zijn bij oudere patiënten en het middel is dat we het vaakst zien voorschrijven door huisartsen. Ik zou erg benieuwd zijn hoe die strategie zich verhoudt tot augmentatie met aripiprazol of bupropion, zowel qua werkzaamheid als qua bijwerkingsprofiel. Hopelijk is dat een toekomstige studie die we bij Quick Takes kunnen bespreken.
PDF en andere bestanden downloaden
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression
Eric J. Lenze, M.D., Benoit H. Mulsant, M.D., Steven P. Roose, M.D., Helen Lavretsky, M.D., Charles F. Reynolds III, M.D., Daniel M. Blumberger, M.D., Patrick J. Brown, Ph.D., +11 , and Jordan F. Karp, M.D.
Background
The benefits and risks of augmenting or switching antidepressants in older adults with treatment-resistant depression have not been extensively studied.
Methods
We conducted a two-step, open-label trial involving adults 60 years of age or older with treatment-resistant depression. In step 1, patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to augmentation of existing antidepressant medication with aripiprazole, augmentation with bupropion, or a switch from existing antidepressant medication to bupropion. Patients who did not benefit from or were ineligible for step 1 were randomly assigned in step 2 in a 1:1 ratio to augmentation with lithium or a switch to nortriptyline. Each step lasted approximately 10 weeks. The primary outcome was the change from baseline in psychological well-being, assessed with the National Institutes of Health Toolbox Positive Affect and General Life Satisfaction subscales (population mean, 50; higher scores indicate greater well-being). A secondary outcome was remission of depression.
Results
In step 1, a total of 619 patients were enrolled; 211 were assigned to aripiprazole augmentation, 206 to bupropion augmentation, and 202 to a switch to bupropion. Well-being scores improved by 4.83 points, 4.33 points, and 2.04 points, respectively. The difference between the aripiprazole-augmentation group and the switch-to-bupropion group was 2.79 points (95% CI, 0.56 to 5.02; P = 0.014, with a prespecified threshold P value of 0.017); the between-group differences were not significant for aripiprazole augmentation versus bupropion augmentation or for bupropion augmentation versus a switch to bupropion. Remission occurred in 28.9% of patients in the aripiprazole-augmentation group, 28.2% in the bupropion-augmentation group, and 19.3% in the switch-to-bupropion group. The rate of falls was highest with bupropion augmentation. In step 2, a total of 248 patients were enrolled; 127 were assigned to lithium augmentation and 121 to a switch to nortriptyline. Well-being scores improved by 3.17 points and 2.18 points, respectively (difference, 0.99; 95% CI, -1.92 to 3.91). Remission occurred in 18.9% of patients in the lithium-augmentation group and 21.5% in the switch-to-nortriptyline group; rates of falling were similar in the two groups.
Conclusions
In older adults with treatment-resistant depression, augmentation of existing antidepressants with aripiprazole improved well-being significantly more over 10 weeks than a switch to bupropion and was associated with a numerically higher incidence of remission. Among patients in whom augmentation or a switch to bupropion failed, changes in well-being and the occurrence of remission with lithium augmentation or a switch to nortriptyline were similar. (Funded by the Patient-Centered Outcomes Research Institute; OPTIMUM ClinicalTrials.gov number, NCT02960763.).
Referentie
Lenze, E.; Mulsant, B.; Roose, S.; Lavretsky, H.; Reynolds, C.; Blumberger, D. et al. (2023). Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression. The New England Journal of Medicine; 388(12):1067-1079.
