In het kort
Gepiron is de eerste door de FDA goedgekeurde selectieve 5-HT1A-agonist voor een major depressieve stoornis bij volwassenen. Kenmerkende voordelen op het vlak van verdraagbaarheid zijn seksuele disfunctie op placeboniveau en gewichtsneutraliteit. De nadelen zijn ECG-monitoring op QTc-verlenging, een strikte voedseleis en een contra-indicatie bij sterke CYP3A4-remmers. De werkzaamheid is bescheiden en was vóór goedkeuring omstreden bij de FDA [1].
- Wanneer gepiron te overwegen:
- Gepiron heeft een beperkte rol en kan het best worden overwogen als alternatief na falen of intolerantie van SSRI/SNRI [2,3]
- Bupropion is de meest vergelijkbare niet-serotonerge optie (eveneens gewichtsneutraal, zonder seksuele bijwerkingen)
- Geef in het algemeen de voorkeur aan bupropion, gezien de bredere evidentie en eenvoudigere logistiek
- Gepiron is een optie wanneer bupropion gecontra-indiceerd is, niet verdragen wordt of gefaald heeft
- Behandelingsgerelateerde seksuele disfunctie bij SSRI’s of SNRI’s, wanneer de voorkeur uitgaat naar een switch boven augmentatie
- Gewichtstoename door eerdere antidepressiva, of patiënten met metabole risicofactoren [3]
- Wanneer bupropion gecontra-indiceerd is, niet verdragen wordt of gefaald heeft
- MDD met prominente angstsymptomen, een zwakker signaal (uitsluitend subgroepanalyse) [6]
- Weeg dit af tegen de ECG/voedsel/CYP3A4-belasting en standaardopties (SSRI/SNRI ± augmentatie)
- Gepiron heeft een beperkte rol en kan het best worden overwogen als alternatief na falen of intolerantie van SSRI/SNRI [2,3]
- Overweeg alternatieven wanneer:
- Uitgangs-QTc > 450 msec, congenitaal lang-QT-syndroom, of gelijktijdig gebruik van QT-verlengde medicatie [2,7]
- Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, claritromycine, ritonavir): gecontra-indiceerd
- Ernstige leverfunctiestoornis, Child-Pugh C: gecontra-indiceerd
- Patiënten die het geneesmiddel niet dagelijks op hetzelfde tijdstip met voedsel kunnen innemen [2,7]
Farmacodynamiek en werkingsmechanisme
- Gepiron is een azapiron, structureel verwant aan buspiron maar met een grotere selectiviteit voor de 5-HT1A-receptor [2,7]
- Primair werkingsmechanisme: selectief 5-HT1A-receptoragonisme
- Gebiased agonist:
- Presynaptische 5-HT1A-autoreceptoren (somatodendritisch, dorsale en mediane raphekernen): volledige agonist
- Postsynaptische 5-HT1A-heteroreceptoren (hippocampus, neocortex, septum, amygdala, hypothalamus): partiële agonist
- Het effect van gepiron op de serotonerge transmissie is tijdsafhankelijk, overeenkomstig het model van vertraagd begin dat breed van toepassing is op monoaminerge antidepressiva [2,9]
- Acute toediening: volledig agonisme aan autoreceptoren onderdrukt tijdelijk de serotonerge activiteit in de dorsale raphe en vermindert de 5-HT-afgifte in projectiegebieden
- Chronische toediening (≈2–4 weken): somatodendritische autoreceptoren desensitiseren en downreguleren, waardoor de negatieve-feedback-“rem” op serotonerge neuronen wordt opgeheven, wat leidt tot een aanhoudende toename van 5-HT-afgifte in corticolimbische projecties
- Klinische implicaties:
- Antidepressieve en anxiolytische effecten zonder de brede serotonerge stimulatie van SSRI’s/SNRI’s [2,3]
- Selectieve 5-HT1A-stimulatie vermijdt activatie van 5-HT2- en 5-HT3-receptoren, wat verklaart waarom misselijkheid, seksuele disfunctie en emotionele afvlakking minder frequent voorkomen dan bij SSRI’s [2,4]
- Vergelijking met buspiron en andere azapironen [2]
- Buspiron:
- Partieel 5-HT1A-agonisme op zowel pre- als postsynaptische plaatsen + matige D2-affiniteit
- Beperktere antidepressieve werking; door de FDA uitsluitend goedgekeurd voor angststoornissen
- Tandospiron:
- Vergelijkbaar partieel 5-HT1A-agonisme + korte halfwaardetijd
- Voornamelijk beschikbaar in Japan/China voor angst en depressie
- Perospiron:
- Partieel 5-HT1A-agonisme + potent D2- en 5-HT2A-antagonisme
- Profiel van een atypisch antipsychoticum
- Buspiron:
- Actieve metabolieten
- 3′-OH-gepiron:
- 1-PP (1-(2-pyrimidinyl)-piperazine):
- α2-adrenerge receptorantagonist; gedeeld met buspiron [7]
- Verhoogt de vuurfrequentie van noradrenerge neuronen in de locus coeruleus en opheft de remming van 5-HT-afgifte aan terminalen [2,3]
- Kan bijdragen aan noradrenerge activatie en stimulantia-achtige bijwerkingen (bijv. rusteloosheid, palpitaties)
Farmacokinetiek en geneesmiddeleninteracties
Metabolisme
- Gepiron wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door CYP3A4 [7,10]
- Geringe bijdrage van CYP2D6
- Beide belangrijkste actieve metabolieten (3′-OH-gepiron en 1-PP) circuleren in hogere plasmaconcentraties dan de moederverbinding
- Gepiron is geen klinisch significante remmer of inductor van cytochroom-enzymen of belangrijke geneesmiddelentransporters [7]
- Chronische toediening zal het metabolisme van andere CYP-afhankelijke geneesmiddelen naar verwachting niet beïnvloeden
Voedseleffect: overwegingen omtrent biologische beschikbaarheid
- Gepiron moet met voedsel worden ingenomen, elke dag op hetzelfde tijdstip, om stabiele plasmaconcentraties te handhaven en piek-dal-variabiliteit te vermijden
[7] - De blootstelling neemt significant toe bij inname met voedsel, op een vetgehalte-afhankelijke wijze [3,7,11]
Halfwaardetijd
- Terminale halfwaardetijd: ~5 uur voor de moederverbinding gepiron; ~5,8 uur voor de 1-PP-metaboliet [2,7]
- Lineaire farmacokinetiek over het goedgekeurde doseringsgebied
Geneesmiddeleninteracties
Farmacokinetische interacties
- Gepironespiegels sterk verhoogd door:
- Sterke CYP3A4-remmers
- Matig sterke CYP3A4-remmers
- Grapefruitsap
- Adviseer patiënten uitdrukkelijk grapefruit en grapefruitsap te vermijden; patiënten beschouwen dit vaak niet als een ‘geneesmiddel’
- Remt intestinaal CYP3A4 met een sterk variabele mate, waardoor een gestandaardiseerde dosisaanpassing niet haalbaar is
- Gepironespiegels sterk verlaagd door:
- Sterke CYP3A4-inductoren [2,7]
- Vermijd gebruik; dosisverhoging kan het verlies aan blootstelling niet adequaat compenseren
- Vervang de inductor of kies een alternatief antidepressivum
- Voorbeelden: rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint-janskruid, enzalutamide, mitotaan
- Rifampicine 600 mg daags verlaagde de Cmax van gepiron ~20× en de AUC ~29× — de blootstelling wordt in wezen subtherapeutisch [7]
- Matig sterke CYP3A4-inductoren
- Monitor op verlies van antidepressieve werkzaamheid; overweeg een alternatief middel als symptomen opnieuw optreden
- Voorbeelden: efavirenz, etravirine, modafinil
- Sterke CYP3A4-inductoren [2,7]
- Effecten van gepiron op andere geneesmiddelen:
- Gepiron is bij klinisch relevante blootstellingen geen CYP-remmer of -inductor
[7] - Warfarine:
- Geen significante verandering in INR, protrombinetijd of farmacokinetiek van warfarine bij gelijktijdig gebruik met gepiron
- Gepiron kan vanuit farmacokinetisch oogpunt veilig worden gecombineerd met warfarine, hoewel gedeelde QT-overwegingen nog steeds van toepassing zijn [7]
- Gepiron is bij klinisch relevante blootstellingen geen CYP-remmer of -inductor
Farmacodynamische interacties
- Monoamine-oxidaseremmers (MAOIs) [2,7]
- Gecontra-indiceerd; risico op serotoninesyndroom en hypertensieve crisis.
- Houd een uitwasperiode van 14 dagen aan tussen het staken van een MAOI en de start van gepiron, en tussen het staken van gepiron en de start van een MAOI
- Houd er rekening mee dat intraveneus methyleenblauw een vaak over het hoofd geziene MAOI is
- Linezolid: conform de FDA-etikettering is gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd
[13–16]
- Andere serotonerge geneesmiddelen
- Verhoogd risico op serotoninesyndroom; nauwlettend monitoren [7]
- Voorbeelden: SSRI’s, SNRI’s, TCA’s, triptanen, fentanyl, lithium, tramadol, tryptofaan, Sint-janskruid
- QT-verlengend middelen — voorzichtigheid geboden; intensiveer ECG-monitoring [7]
- Wees voorzichtig en controleer het ECG frequenter
- Corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie vóór de start van gepiron, met name bij patiënten die diuretica of glucocorticoïden gebruiken of een voorgeschiedenis van elektrolytstoornissen hebben [7]
Toedieningsvormen
- Tabletten met verlengde afgifte:
- 18,2 mg (roze), 36,3 mg (gebroken wit), 54,5 mg (geel), 72,6 mg (roodbruin)
- Elke tablet bevat gepiron equivalent aan 20, 40, 60 of 80 mg gepiron HCl
- Exxua (ook verkrijgbaar als Exxua Titration Pack)
- Geen generiek beschikbaar
- Overwegingen bij de formulering:
- Innemen met voedsel op ongeveer hetzelfde tijdstip elke dag om adequate en consistente absorptie te waarborgen [7]
- Heel doorslikken — niet splitsen, verpulveren of kauwen (matrix met verlengde afgifte)
- De Exxua Titration Pack is een starterpakket dat de tabletten van 18,2 mg, 36,3 mg en 54,5 mg bevat in een kalenderblister, om het standaard titratieschema van 14 dagen te faciliteren
- Grapefruitsap dient te worden vermeden, omdat het CYP3A4 remt en de gepironespiegels aanzienlijk kan verhogen
Indicaties
FDA-goedgekeurde indicaties
Depressieve stoornis (MDD)
- Gepiron extended-release is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van MDD bij volwassenen [7]
- De goedkeuring kwam pas na een betwiste, drie decennia durende weg [1,2]
- Het werkzaamheidssignaal is zwak:
- Slechts 2 van 13 trials waren positief (3 waren statistisch inferieur aan fluoxetine of paroxetine)
- Gepoeld gepiron-placeboverschil: −0,48 HAMD-17-punten (niet significant) — versus ~2,5 punten voor 18 andere antidepressiva in een FDA-meta-analyse [1]
- Vier keer afgewezen (1999–2007); een FDA-adviescomité stemde in 2015 vervolgens met 9–4 dat werkzaamheid niet was aangetoond.
- Wat uiteindelijk de goedkeuring bewerkstelligde, was een door de sponsor geïnitieerd geschillenbeslechtingsproces: senior FDA-leidinggevenden overrulden zowel het oorspronkelijke beoordelingsteam als het adviescomité, en accepteerden het argument van de sponsor dat de 2 positieve trials voldeden aan de wettelijke standaard voor “substantial evidence”.
- De werkzaamheidsvraag werd in 2016 feitelijk beslecht [1]
- De wachttijd tot september 2023 weerspiegelde vervolgens aanvullende veiligheidsvereisten (QT, misbruikpotentieel, seksuele disfunctie), geen werkzaamheidsbezwaren [1]
- Het werkzaamheidssignaal is zwak:
- Klinische positionering
- Het middel moet worden beschouwd als een nichepreparaat, niet als een eerstelijnsantidepressivum: het werkzaamheidssignaal is bescheiden en de ECG-, voedsel- en CYP3A4-vereisten verhogen de beheerlast [2,7]
- Grote MDD-richtlijnen voorzien nog niet in een formele plaatsbepaling voor gepiron
- Het meest redelijk als tweedelijnsoptie na non-respons op of intolerantie voor SSRI/SNRI, met name in de volgende situaties [3]:
- Seksuele disfunctie beperkte eerdere therapie, en bupropion of mirtazapine zijn niet geschikt
- Gewichtsneutraliteit is een prioriteit (geen klinisch significante gewichtstoename versus placebo in pivotale trials) [3,7]
- Comorbide angstklachten zijn prominent aanwezig (zie Off-Label en opkomende toepassingen hieronder) [2,6]
- Geef de voorkeur aan alternatieven wanneer een van de volgende factoren aanwezig is:
- Cardiale risicofactoren of QTc-bezwaren
- Elektrolytafwijkingen
- Onvermijdbare sterke CYP3A4-interacties
- Ernstige leverfunctiestoornis
- Onbetrouwbare voedselinname (de biologische beschikbaarheid van gepiron is voedselafhankelijk, zodat onregelmatig eten leidt tot onregelmatige blootstelling)
- Dosering [7]
- Vóór de behandeling:
- Verricht een ECG en bepaal serumelectrolyten als uitgangswaarde
- Corrigeer eventuele hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
- Start niet indien QTc >450 msec
- Startdosis: 18,2 mg eenmaal daags met voedsel
- Dag 4: verhoog naar 36,3 mg eenmaal daags
- Na dag 7: verhoog naar 54,5 mg eenmaal daags
- Na dag 14: verhoog naar 72,6 mg eenmaal daags (maximale dosis)
- Tijdens de behandeling: herhaal het ECG bij elke dosisverhoging en periodiek daarna; verhoog de dosis niet indien QTc >450 msec
- Vóór de behandeling:
- Voorbehouden en beperkingen
- Vereist een ECG als uitgangswaarde en doorlopende QTc-bewaking (start niet indien QTc >450 msec)
- Dient dagelijks op hetzelfde tijdstip met voedsel te worden ingenomen; biologische beschikbaarheid en blootstelling zijn voedselafhankelijk [7]
- Sterke CYP3A4-remmers zijn gecontra-indiceerd; dosisreductie is vereist bij matige remmers en bij nier- of leverfunctiestoornis [3,7]
Off-label en opkomende toepassingen
Seksuele disfunctie geassocieerd met depressie
- In tegenstelling tot SSRI’s, die de seksuele functie kenmerkend verslechteren, kan gepiron deze verbeteren.
- Verbeterde hypoactieve seksuele-verlangenstoornis (HSDD) bij depressieve vrouwen in drie gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s), waarbij het voordeel al in week 2 zichtbaar was en aanhield tot en met week 8 [17]
- Bij mannen verbeterde de seksuele functie zelfs wanneer de depressie niet reageerde op behandeling, wat wijst op een pro-seksueel effect dat ten minste gedeeltelijk onafhankelijk is van de antidepressieve werking [5]
- Niet door de FDA goedgekeurd voor hypoactieve seksuele-verlangenstoornis; fase III-ontwikkeling voor deze indicatie is in de literatuur besproken, maar niet tot goedkeuring gebracht [2]
Angststoornissen
- Niet door de FDA goedgekeurd voor angststoornissen
- De IR-formulering vertoonde in oudere studies bij gegeneraliseerde angststoornis signalen van anxiolytische activiteit [2]
- Een retrospectieve subgroepanalyse van MDD-trials suggereerde een voordeel in de subgroep met angstige depressie, met significante verbetering van de angst/somatisatiefactor van de HAMD-17 [6]
- Plausibele mechanistische onderbouwing: 5-HT1A-agonisme geeft zowel anxiolytische als antidepressieve effecten, consistent met het anxiolytische profiel van buspiron bij gegeneraliseerde angststoornis [2,3]
- Redelijke optie bij patiënten bij wie angstklachten een belemmering zijn geweest voor de verdraagbaarheid van activerende SSRI’s/SNRI’s [2]
Bijwerkingen
Gepiron wordt over het algemeen goed verdragen wat betreft gewicht, seksuele functie en sedatie. Het kan bij ongeveer de helft van de patiënten duizeligheid veroorzaken, de belangrijkste reden voor staking van de behandeling. Misselijkheid komt ook vaak voor, maar is doorgaans mild en van voorbijgaande aard.
De meest relevante veiligheidszorg is dosisgerelateerde QTc-verlenging, waarvoor ECG-bewaking is vereist. [2,7]
Meest voorkomende bijwerkingen
Neurologisch/psychiatrisch
- Duizeligheid (incidentie 49 %; placebo 10 %) [7]
- De meest voorkomende bijwerking en de meest frequente reden voor staken van de behandeling [3,7]
- Vaak beschreven als licht in het hoofd, posturale duizeligheid of vertigo; treedt doorgaans op tijdens titratie en is dosisgerelateerd [2,7]
- Vaker bij mannelijke patiënten en bij patiënten < 40 jaar [7]
- Klinische tips: innemen bij de maaltijd op hetzelfde tijdstip van de dag, adviseer patiënten langzaam op te staan vanuit zittende of liggende positie, en overweeg de titratie te vertragen bij onverdraaglijke klachten
- Hoofdpijn (31 %; placebo 20 %) [7]
- Mogelijk niet geschikt voor patiënten met recidiverende migraine [2]
- Insomnie (14 %; placebo 5 %) [7]
- Paresthesie (4 %; placebo 1 %) [7]
- Agitatie, zenuwachtigheid (3 %; placebo 0 %) [7]
- Lethargie (2 %; placebo 0 %) [7]
Gastro-intestinaal
- Misselijkheid (35 %; placebo 13 %) [7]
- Braken (incidentie 7 %; placebo 4 %) [7]
- Abdominale pijn (incidentie 7 %; placebo 3 %) [7]
- Dyspepsie (incidentie 6 %; placebo 2 %) [7]
- Droge mond (incidentie 8 %; placebo 5 %) [7]
- Diarree (incidentie 10 %; placebo 9 %) [7]
- Incidentie niet betekenisvol verschillend van placebo
- Obstipatie (incidentie 4 %; placebo 3 %) [7]
- Verhoogde eetlust (incidentie 5 %; placebo 3 %) [7]
Cardiovasculair
- Palpitaties (incidentie 4 %; placebo 0 %) en verhoogde hartfrequentie (incidentie 2 %; placebo 0 %) [7]
- Mild van aard; vereisen over het algemeen geen dosisaanpassing bij afwezigheid van QTc-verlenging
- Waarschijnlijk een weerspiegeling van de noradrenerge activiteit van de 1-PP-metaboliet
- Bij een geneesmiddel dat QTc verlengt: monitor op symptomatische palpitaties en verricht een ECG indien nieuwe aritmiesymptomen optreden
- Orthostatische symptomen
Overige veelvoorkomende bijwerkingen
- Infectie van de bovenste luchtwegen (incidentie 8 %; placebo 7 %), nasofaryngitis (4 %; placebo 3 %), neusverstopping (4 %; placebo 2 %) [7]
- Hyperhidrose (incidentie 4 %; placebo 0 %) [7]
- Overgevoeligheidsreacties
- In klinische studies werden huiduitslag, pruritus en urticaria gemeld [7]
- Staken indien overgevoeligheid wordt vermoed
Ernstige of zeldzame bijwerkingen
QT-verlenging
|
|||||
|
|
|
QTc-drempelwaarden conform de FDA-prescribing information voor Exxua (gepiron ER), 2023. Gecontra-indiceerd in combinatie met sterke CYP3A4-remmers (↑ blootstelling circa 5-voudig). Drempelwaarden zijn gebaseerd op de Fridericia-correctie (QTcF).
-
De klinisch meest significante veiligheidsoverweging: gepiron veroorzaakt dosisafhankelijke verlenging van het QTc-interval en kan torsades de pointes of andere levensbedreigende aritmieën uitlokken [7]
-
Gemiddelde QTc-verlenging ~16–18 msec bij blootstelling ~2× de maximaal aanbevolen therapeutische dosis [7]
-
Gecontraïndiceerd bij patiënten met [7]
- Uitgangs-QTc > 450 msec
- Congenitaal lang-QT-syndroom
- Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (die de blootstelling aan gepiron ~5-voudig kunnen verhogen)
-
Verplichte monitoring [7]
- Baseline-ECG vóór aanvang van de behandeling; niet starten indien QTc > 450 msec
- Herhaal ECG bij elke dosisverhoging, vervolgens periodiek tijdens onderhoudsfase
- Frequentere monitoring bij gelijktijdig gebruik van QT-verlengde middelen, bij patiënten die een QTc ≥ 450 msec ontwikkelen, of bij patiënten met een significant risico op torsades de pointes
- Verhoog de dosis niet indien QTc > 450 msec op enig moment
-
Corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie vóór aanvang van de behandeling, met name bij patiënten die diuretica of glucocorticoïden gebruiken [3,7]
Serotoninesyndroom
- Zeldzaam bij monotherapie; risico neemt toe bij serotoninerge combinaties [7]
- Gecontraïndiceerd met MAOI’s, inclusief intraveneus methyleenblauw en binnen 14 dagen na het staken van een MAOI; start geen MAOI binnen 14 dagen na het staken van gepiron [7]
- Linezolid: conform de FDA-etikettering is gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd [7]
- Wees voorzichtig en monitor bij gebruik van andere serotoninerge middelen (SSRI’s, SNRI’s, TCA’s, triptanen, fentanyl, lithium, tramadol, tryptofaan, sint-janskruid, buspiron)
- Zie de gids over het serotoninesyndroom voor herkenning en behandeling
Activering van manie of hypomanie
- Klasse-effect; screen vóór aanvang van de behandeling op een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van een bipolaire stoornis [7]
Suïcidale gedachten en gedragingen (boxed warning)
- Conform de etikettering is er een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedragingen bij patiënten < 25 jaar die antidepressiva gebruiken in het algemeen [7]
- Nauwgezette monitoring tijdens de aanvang van de behandeling en bij dosiswijzigingen
Overwegingen bij het staken van de behandeling
- Gepiron is in de FDA-etikettering niet geassocieerd met het klassieke SSRI/SNRI-onttrekkingssyndroom, en in pivotale onderzoeken werd geen signaal van bij onttrekking optredende symptomen gerapporteerd [2,7]
- Langetermijnveiligheidsgegevens die verder reiken dan ~1 jaar zijn beperkt [2]
- Zoals bij elk antidepressivum is geleidelijke afbouw redelijk wanneer dat haalbaar is, om klinische verslechtering te beoordelen
Overwegingen omtrent verdraagbaarheid
- Seksuele functie:
- Gunstig profiel: minimale seksuele bijwerkingen, en gepiron kan seksueel verlangen bij depressieve patiënten verbeteren [4,5,17]
- Gepiron ER was equivalent aan placebo wat betreft het optreden van seksuele bijwerkingen en behandelingsgerelateerde seksuele disfunctie, en significant lager dan SSRI’s in een gepoolde analyse van vijf fase 3-RCT’s (n = 1.767) [4]
- In sommige subgroepen produceerde gepiron percentages seksuele disfunctie die lager waren dan bij placebo
- Bij mannen met MDD verbeterde gepiron de CSFQ-scores op alle domeinen van seksuele functie, inclusief bij non-responders op antidepressiva — wat wijst op een pro-seksueel effect dat onafhankelijk is van stemmingsverbetering [5]
- Gunstig profiel: minimale seksuele bijwerkingen, en gepiron kan seksueel verlangen bij depressieve patiënten verbeteren [4,5,17]
- Gewicht:
- Gewichtsneutraal: gewichtstoename gerapporteerd bij 3 % versus 1 % met placebo (niet klinisch significant), zonder klinisch significante veranderingen in lichaamsgewicht in de pivotale onderzoeken [2,7,18,19]
- Zie de gids over door antidepressiva geïnduceerde gewichtstoename
Gebruik bij speciale populaties
Zwangerschap
- Beperkte humane gegevens; bij gebrek aan gegevens
- Voor gebruik tijdens de zwangerschap hebben andere middelen dan gepiron de voorkeur
[7]
- Voor gebruik tijdens de zwangerschap hebben andere middelen dan gepiron de voorkeur
- Voor behandelingsnaïeve patiënten tijdens de zwangerschap hebben middelen met robuustere humane veiligheidsgegevens (bijv. sertraline, fluoxetine) over het algemeen de voorkeur
[20,21] - Dierstudies toonden foetale groeirestrictie en verhoogde postnatale mortaliteit aan bij humaan-equivalente doses; er werden geen misvormingen waargenomen [7]
Borstvoeding
- Geen humane lactatiegegevens; gepiron is aanwezig in rattenmelk [7]
- Voor behandelingsnaïeve patiënten die borstvoeding geven, hebben antidepressiva met gevestigde veiligheidsgegevens voor lactatie (bijv. sertraline, paroxetine) de voorkeur [21,22]
Leverinsufficiëntie
- Lichte insufficiëntie (Child-Pugh A)
- Matige insufficiëntie (Child-Pugh B)
- Ernstige insufficiëntie (Child-Pugh C)
Nierinsufficiëntie
- Ernstige nierinsufficiëntie gaat gepaard met een ongeveer 2-voudige stijging van de Cmax van gepiron en een verlengde halfwaardetijd van de actieve metaboliet 1-PP, terwijl de halfwaardetijd van de moederverbinding relatief stabiel blijft [2]
- CrCl ≥ 50 mL/min
- CrCl < 50 mL/min
Ouderen
- De systemische blootstelling (AUC en Cmax) bij ouderen is hoger dan bij jongere volwassenen
- Starten met 18,2 mg eenmaal daags; maximum 36,3 mg/dag na 7 dagen [2,7]
Merknamen
- VS: Exxua, Exxua Titration Pack [7]
- Canada: Momenteel niet goedgekeurd
- Overige landen/regio’s: Momenteel niet goedgekeurd per april 2026
Referenties
1. Turner, E. H., Powers, J. H., Ahn-Horst, R. Y., & Kesselheim, A. S. (2026). Assessing Drug Efficacy After Multiple Negative Trials—Gepirone’s Journey Through the FDA. JAMA Psychiatry.
2. Gałka, N., Tomaka, E., Tomaszewska, J., Pańczyszyn-Trzewik, P., & Sowa-Kućma, M. (2025). Gepirone for Major Depressive Disorder: From Pharmacokinetics to Clinical Evidence: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences, 26(19), 9805.
3. Phillips, B., O’Connor, C., & St. Onge, E. (2024). Gepirone: A New Extended-Release Oral Selective Serotonin Receptor Agonist for Major Depressive Disorder. Journal of Pharmacy Technology, 40(5), 230–235.
4. Lorenz, T. K., Johnson, M. F., & Clayton, A. H. (2024). Effects of Gepirone-ER on Sexual Function in Patients With Major Depressive Disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 85(4), 24m15357.
5. Fabre, L. F., Clayton, A. H., Smith, L. C., Goldstein, I., & Derogatis, L. R. (2012). The effect of gepirone-ER in the treatment of sexual dysfunction in depressed men. The Journal of Sexual Medicine, 9(3), 821–829.
6. Alpert, J. E., Franznick, D. A., Hollander, S. B., & Fava, M. (2004). Gepirone extended-release treatment of anxious depression: Evidence from a retrospective subgroup analysis in patients with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 65(8), 1069–1075.
7. Food, U. S., & Administration, D. (2023). EXXUA (gepirone) extended-release tablets.
8. Keam, S. J. (2023). Gepirone Extended-Release: First Approval. Drugs, 83(18), 1723–1728.
9. Blier, P., & Ward, N. M. (2003). Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of depression?. Biological Psychiatry, 53(3), 193–203.
10. Greenblatt, D. J., Von Moltke, L. L., Giancarlo, G. M., & Garteiz, D. A. (2003). Human cytochromes mediating gepirone biotransformation at low substrate concentrations. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 24(2), 87–94.
11. Fabre, L. F., & Timmer, C. J. (2003). Effects of food on the bioavailability of gepirone from extended-release tablets in humans: Results of two open-label crossover studies. Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental, 64(8), 580–598.
12. Yang, Z., Hossain, M. A., Zhang, Q., Liu, L., Singleton, C. A., Markowitz, J. S., & Greenblatt, D. J. (2025). Ketoconazole Inhibition of Gepirone Biotransformation and Clearance: In Vitro and Clinical Studies. Journal of Clinical Pharmacology, 65(11), 1433–1442.
13. Bai, A. D., McKenna, S., Wise, H., Loeb, M., & Gill, S. S. (2022). Association of Linezolid With Risk of Serotonin Syndrome in Patients Receiving Antidepressants. JAMA Network Open, 5(12), e2247426.
14. Butterfield, J. M., Lawrence, K. R., Reisman, A., Huang, D. B., Thompson, C. A., & Lodise, T. P. (2012). Comparison of serotonin toxicity with concomitant use of either linezolid or comparators and serotonergic agents: An analysis of Phase III and IV randomized clinical trial data. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 67(2), 494–502.
15. Karkow, D. C., Kauer, J. F., & Ernst, E. J. (2017). Incidence of Serotonin Syndrome With Combined Use of Linezolid and Serotonin Reuptake Inhibitors Compared With Linezolid Monotherapy. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(5), 518–523.
16. Kufel, W. D., Parsels, K. A., Blaine, B. E., Steele, J. M., Seabury, R. W., & Asiago-Reddy, E. A. (2023). Real-world evaluation of linezolid-associated serotonin toxicity with and without concurrent serotonergic agents. International Journal of Antimicrobial Agents, 62(1), 106843.
17. Fabre, L. F., Brown, C. S., Smith, L. C., & Derogatis, L. R. (2011). Gepirone-ER treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) associated with depression in women. The Journal of Sexual Medicine, 8(5), 1411–1419.
18. Feiger, A. D., Heiser, J. F., Shrivastava, R. K., Weiss, K. J., Smith, W. T., Sitsen, J. M. A., & Gibertini, M. (2003). Gepirone extended-release: New evidence for efficacy in the treatment of major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 64(3), 243–249.
19. Bielski, R. J., Cunningham, L., Horrigan, J. P., Londborg, P. D., Smith, W. T., & Weiss, K. (2008). Gepirone extended-release in the treatment of adult outpatients with major depressive disorder: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(4), 571–577.
20. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. (2023). Obstetrics and Gynecology, 141(6), 1262–1288.
21. MacQueen, G. M., Frey, B. N., Ismail, Z., Jaworska, N., Steiner, M., Lieshout, R. J. V., Kennedy, S. H., Lam, R. W., Milev, R. V., Parikh, S. V., Ravindran, A. V., & CANMAT Depression Work Group. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 6. Special Populations: Youth, Women, and the Elderly. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie, 61(9), 588–603.
22. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
