Tekstversie
Een aantal maanden geleden bespraken we op Quick Takes het concept van een inflammatoir subtype van depressie en de vraag of dit mogelijk in een toekomstige editie van de DSM zou worden opgenomen. We bespraken het feit dat tot 25% van de volwassenen met een depressie verhoogde inflammatoire markers heeft, waaronder C-reactief proteïne (CRP), en dat zij mogelijk specifieke kenmerken van depressie vertonen, waaronder prominente anhedonie, vermoeidheid en psychomotore vertraging. We vermeldden dat dit subtype minder robuust lijkt te reageren op traditionele antidepressiva zoals SSRI’s en SNRI’s, maar mogelijk bij voorkeur reageert op modulatoren van dopaminerge activiteit.
In die aflevering hebben we kort de gedachte aangestipt dat anti-inflammatoire medicatie soms nuttig kan zijn voor patiënten met een depressie, met name bij patiënten die kenmerken vertonen die consistent zijn met het inflammatoire subtype. Ik merkte echter op dat de bevindingen inconsistent waren en dat er nog onvoldoende bewijs leek te zijn om te concluderen dat anti-inflammatoire medicatie gereed was voor brede klinische toepassing. Enkele maanden later boeken we enige vooruitgang dankzij een recente meta-analyse gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry. Dat is het onderwerp van de huidige aflevering van Quick Takes.
Meta-analyse gericht op inflammatoir fenotype en anhedonie
De meta-analyse die we vandaag bespreken is vrij specifiek van opzet. Ze onderzocht anti-inflammatoire behandelingen vergeleken met placebo bij patiënten met het inflammatoire fenotype van depressie, met als primaire uitkomsten de reductie van anhedonie en de ernst van depressieve symptomen.
Deze nuances zijn van belang, omdat — zoals de auteurs aangeven en wij eerder hebben benadrukt — de resultaten van veel afzonderlijke trials gemengd zijn. De auteurs stellen dat dit deels te wijten is aan het feit dat veel van die trials de inclusie niet beperkten tot patiënten met verhoogde inflammatoire markers en de respons van symptomen zoals anhedonie — die het sterkst geassocieerd zijn met inflammatoire depressie — niet specifiek onderzochten. Met andere woorden: anti-inflammatoire behandelingen zijn mogelijk niet effectief voor patiënten bij wie het beoogde fenotype ontbreekt.
In de huidige meta-analyse includeerden de auteurs in totaal 14 studies, maar richtten zij hun analyse op 11 studies die een afkapwaarde van CRP > 2 mg/L hanteerden. Vier van deze 11 studies includeerden anhedonie als uitkomstmaat. De auteurs kozen er daarnaast voor zich te richten op patiënten zonder medische comorbiditeiten, omdat eerdere meta-analyses reeds hebben aangetoond dat anti-inflammatoire middelen effectief zijn voor depressieve symptomen in bepaalde medische populaties, zoals patiënten met reumatoïde artritis.
Bescheiden verbetering van symptomen en anhedonie
De voornaamste bevinding is dat anti-inflammatoire middelen depressieve symptomen en anhedonie significant reduceren, met bescheiden effectgroottes, hoewel ze de behandelrespons — gedefinieerd als een reductie van symptomen met meer dan 50% — noch de remissiepercentages beïnvloedden.
Zowel de auteurs als een begeleidend editorial benadrukken dat de bevindingen als voorlopig worden beschouwd, gezien het geringe aantal en de heterogene aard van de studies, de kleine steekproefomvangen en de bescheiden effectgroottes met brede betrouwbaarheidsintervallen. Ze benadrukten dat de uitkomsten met betrekking tot depressieve symptomen mogelijk primair worden gedreven door grote effectgroottes in een beperkt aantal gerandomiseerde gecontroleerde trials met kleine steekproeven, en wezen erop dat de grootste studies in de meta-analyse juist zeer kleine effectgroottes rapporteerden.
De verbetering van anhedonie specifiek lijkt echter consistenter te zijn over die vier studies en vertoonde een grotere effectgrootte in de meta-analyse.
PDF en andere bestanden downloaden
Meerdere anti-inflammatoire middelen onderzocht
Een opvallend aspect van de studies in deze meta-analyse is dat er een groot aantal verschillende anti-inflammatoire middelen werd betrokken:
- Vijf studies betroffen NSAID’s zoals celecoxib
- Vijf betroffen minocycline
- Vier betroffen TNF-remmers
- Andere studies betroffen IL-6-remmers, mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseremmers en recombinant IL-2
Het was interessant om minocycline in vijf van de studies te zien opduiken, aangezien het ook effectief is gebleken bij katatonie in een klein aantal casusrapporten. Historisch gezien werd dit mogelijk toegeschreven aan enige NMDA-receptorantagonisme, maar gezien de inflammatoire hypothese voor katatonie en het succes van minocycline in dit verband, is het goed denkbaar dat dit evenzeer te wijten is aan anti-inflammatoire eigenschappen.
De behandelingsduur in de geïncludeerde studies varieerde van 2 tot 12 weken, wat een vrij breed bereik is. Het is ook vermeldenswaard dat de anti-inflammatoire medicatie in de overgrote meerderheid van de geïncludeerde studies adjunctief werd toegepast in plaats van als monotherapie.
Is routinematige CRP-screening geïndiceerd?
Een vraag die door deze meta-analyse wordt opgeroepen, is of we bij al onze depressieve patiënten CRP zouden moeten bepalen en dit zouden moeten gebruiken om de behandeling te sturen. Het antwoord lijkt vooralsnog nee te zijn.
Hoewel CRP geassocieerd is met neuro-inflammatie, is het zeer aspecifiek. Het kan instabiel zijn en varieert op een geslachtsspecifieke manier, waardoor het niet ideaal is als biomarker. De hoop is een betere inflammatoire biomarker te vinden die betrouwbaarder en specifieker is voor depressie, maar zover zijn we nog niet.
Vooralsnog lijkt CRP de beste beschikbare optie te zijn, maar het kent veel beperkingen en ik bepaal het niet routinematig bij mijn depressieve patiënten.
Anti-inflammatoire middelen in de klinische praktijk
De andere grote vraag lijkt te zijn of deze anti-inflammatoire middelen gereed zijn voor brede toepassing als behandeling voor patiënten met een depressie. Ook hier lijkt het antwoord nee te zijn, of in ieder geval in de meeste gevallen nog niet. Hoewel de meta-analyse en eerdere studies hebben aangetoond dat ze goed worden verdragen, hebben we nog niet het stadium van precisie-psychiatrie bereikt waarin dergelijke strategieën op grotere schaal kunnen worden ingezet.
Men zou kunnen argumenteren dat het bij een patiënt met therapieresistente depressie die tekenen vertoont van het inflammatoire subtype, een verhoogd CRP boven 2 mg/L heeft, prominente anhedonie vertoont en niet heeft gereageerd op eerste- en tweedelijnsbehandelingen, redelijk kan zijn om een tijdelijk off-label adjunctief proefbehandeling te overwegen met, bijvoorbeeld, celecoxib of minocycline. Maar dit vereist een weloverwogen patiëntselectie en een zorgvuldige bespreking van de risico’s, voordelen en beperkingen van de beschikbare evidence.
Daarnaast is het belangrijk duidelijke verwachtingen te stellen: het therapeutische doel is specifiek de anhedonie, waarbij men niet mag vergeten dat anti-inflammatoire middelen geen verbetering van de respons- of remissiepercentages bij depressie hebben aangetoond.
PDF en andere bestanden downloaden
Conceptueel begrip van anhedonie
Een laatste inzicht dat ik meeneem uit deze meta-analyse en het begeleidende editorial is een meer genuanceerd begrip van anhedonie. De schalen die in een aantal studies werden gebruikt om anhedonie te meten, onderzochten specifieke, genuanceerde kenmerken van het fenomeen.
- Anticipatoire anhedonie is het onvermogen om uit te kijken naar toekomstig hypothetisch plezier en wordt verondersteld gerelateerd te zijn aan dopaminerge beloningsvoorspelling en motivatie. Patiënten met anticipatoire anhedonie kunnen zich niet voorstellen dat ze ergens van zullen genieten.
- Consummatorische anhedonie is het onvermogen om in het moment plezier te ervaren, wat meer gerelateerd wordt geacht aan hedonische circuits die het opioïde en endocannabinoïde systeem betreffen.
Anhedonie kent ook andere dimensies, waaronder elementen van inspanning en motivatie. Het blijkt dat de meest gebruikte schaal voor anhedonie primair consummatorische anhedonie meet en de overige dimensies buiten beschouwing laat.
Anhedonie in al haar dimensies onderscheiden
Inzicht in het volledige spectrum van anhedonie biedt ons een nuttig kader om onze bevraging van patiënten over hun vermogen tot het ervaren van plezier te structureren. Gedemoraliseerde patiënten onderschrijven doorgaans geen anticipatoire anhedonie, wat er mogelijk op wijst dat hun beloningsvoorspellingssystemen intact zijn, hoewel ze mogelijk moeite hebben met voldoende hoop om zichzelf daadwerkelijk in een hypothetisch plezierige situatie te projecteren.
Dit zou kunnen verklaren waarom zij doorgaans niet profiteren van traditionele antidepressiva. Het is een treffend voorbeeld van hoe inzicht in dergelijke genuanceerde onderscheidingen binnen specifieke psychiatrische symptomen de neurobiologie verheldert en op termijn mogelijk zelfs onze behandelkeuzes kan sturen.
Vooralsnog ben ik benieuwd hoe de ontwikkelingen rondom anti-inflammatoire middelen en depressie de komende jaren zullen verlopen, en het zou me niet verbazen als we hier op een gegeven moment kunnen aankondigen dat we eindelijk klaar zijn om dergelijke behandelingen op een gerichte wijze in de praktijk te integreren.
