Text version

Pramipexol bij behandelingsresistente bipolaire depressie

Bipolaire depressie kan buitengewoon therapieresistent zijn. Patiënten met een bipolaire stoornis brengen naar schatting de helft van hun tijd symptomatisch door, waarbij de meerderheid van die tijd gekenmerkt wordt door depressieve episoden.

Voor velen bieden standaardbehandelingen onvoldoende verlichting. Wat doen we wanneer we het gehele spectrum van FDA-goedgekeurde geneesmiddelen voor bipolaire depressie hebben doorlopen en onze patiënt nog steeds lijdt?

Vandaag bespreken we een recente studie, de PAX-BD-trial, waarin pramipexol als aanvullende behandeling werd onderzocht bij precies deze patiëntenpopulatie.

Definitie van behandelingsresistente bipolaire depressie

In deze studie werd behandelingsresistente bipolaire depressie pragmatisch gedefinieerd. Patiënten hadden niet gereageerd op, niet getolereerd, of geweigerd ten minste twee gangbaar aanbevolen geneesmiddelen, zoals:

• Quetiapine
• Olanzapine (met of zonder fluoxetine)
• Lamotrigine
• Lurasidone

Dit probleem is niet gering. Ongeveer de helft van de patiënten met bipolaire depressie blijft na zes maanden depressief, en een derde blijft gedurende het gehele jaar symptomatisch. Non-respons, intolerantie of niet-acceptatie van de behandeling draagt in aanzienlijke mate bij aan de financiële en emotionele belasting van de bipolaire stoornis. Antidepressiva, hoewel veelvuldig voorgeschreven, hebben een twijfelachtige werkzaamheid bij bipolaire depressie. Het identificeren van effectieve en goed verdraagbare behandelopties is van cruciaal belang.

Rationale voor pramipexol bij bipolaire depressie

Pramipexol is wellicht bekend als een dopamineagonist die primair wordt toegepast bij de ziekte van Parkinson. De hypothese hier is dat bipolaire depressie gepaard gaat met een hypodopaminerge toestand. Preklinische studies wijzen erop dat pramipexol hippocampale neurogenese kan stimuleren — een mechanisme dat ook aan andere antidepressiva ten grondslag ligt. Bovendien lieten eerdere kleinere trials bij bipolaire depressie al positieve signalen zien.

De PAX-BD-trial had als doel dit rigoureus te toetsen in een grotere placebogecontroleerde setting.

Studiedesign en primaire uitkomst

Deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial includeerde patiënten met een bipolaire I- of II-depressie die actief stemmingsstabilisatoren gebruikten, zoals lithium, valproaat, carbamazepine of lamotrigine. Deelnemers kregen pramipexol (tot 2,5 mg/dag) of placebo toegevoegd aan hun bestaande stemmingsstabilisatoren. De primaire uitkomstmaat was de verandering in zelfbeoordeelde depressieve symptomen (QIDS-SR) na 12 weken.

Resultaten na 12 weken: groot klinisch effect zonder statistische significantie

Na 12 weken vertoonde de pramipexolgroep een grotere reductie in QIDS-SR-scores: een gemiddelde daling van 4,4 punten, vergeleken met een gemiddelde reductie van 2,1 punten in de placebogroep. Dit vertegenwoordigt een klinisch relevante verbetering met een goede effectgrootte. Deze reductie bereikte echter geen statistische significantie na 12 weken.

De niet-significante p-waarde na 12 weken verdient enige nuancering. De studie werd voortijdig beëindigd door de financier vanwege trage werving, sterk beïnvloed door de COVID-19-pandemie.

Dit resulteerde in slechts 39 gerandomiseerde deelnemers in plaats van de beoogde steekproefomvang. De onderzoekers suggereren dat de kleine steekproefomvang de meest waarschijnlijke verklaring is voor het uitblijven van statistische significantie voor de primaire uitkomst, ondanks de klinisch relevante verbetering.

Veelbelovende resultaten op langere termijn

De resultaten op langere termijn zijn veelbelovend, maar door uitval in de loop van de tijd kunnen de gegevens lijden aan attritie-bias. Na 36 weken vertoonde pramipexol een statistisch significante grotere reductie in QIDS-SR-scores ten opzichte van placebo, en ook de respons- en remissiepercentages waren statistisch significant.

Patiënten op pramipexol vertoonden tevens significante verbeteringen in psychosociaal functioneren na 36 en 48 weken, en respons- en remissiepercentages waren beter vergeleken met placebo. Het is mogelijk dat de volledige therapeutische effecten van pramipexol zich over een langere periode ontvouwen dan slechts 12 weken, wat impliceert dat langetermijntrials noodzakelijk zijn voor deze patiëntengroep.

Kleine steekproefomvang beperkt de conclusies

Hoewel veelbelovend, benadrukt de studie ook enkele aandachtspunten voor de klinische praktijk. De kleine steekproefomvang is de grootste beperking van de studie.

De vroegtijdige sluiting leidde tot zeer kleine aantallen op latere follow-upmomenten, en de geringe omvang kan tevens hebben bijgedragen aan baseline-onevenwichtigheden in patiëntkenmerken tussen de groepen. Hoewel de langetermijnresultaten statistisch significant zijn, zijn ze afkomstig van een aanzienlijk kleinere subgroep deelnemers die langer in de trial zijn gebleven.

Veiligheidsoverwegingen: risico op hypomanie en manie

Het risico op hypomanie en manie is een belangrijk veiligheidsaspect. Zelfbeoordeelde manische symptomen gemeten met de ASRM-score waren na 12 weken significant hoger in de pramipexolgroep — 1,2 punten na correctie voor baseline-verschillen tussen de groepen — maar dit verschil egaliseerde zich op latere tijdspunten.

Er werden geen verschillen gevonden in de door de beoordelaar bepaalde YMRS-scores na week 12. Hoewel zeldzaam, werd één ernstig ongewenst voorval van een manische recidief met psychotische symptomen en ziekenhuisopname als gerelateerd aan pramipexol beschouwd.

Over het geheel genomen waren ongewenste voorvallen gerelateerd aan hypomanie of manie vaker aanwezig in de pramipexolarm: 44% van de deelnemers, versus 29% in de placebogroep.

Een klinisch aandachtspunt: wanneer u overweegt pramipexol voor te schrijven aan uw patiënt, is nauwlettende monitoring op hypomane of manische symptomen essentieel, met name in de vroege behandelfase.

Impulscontrolestoornissen

Ongewenste voorvallen geclassificeerd als impulscontrolestoornissen werden gemeld door meer deelnemers op pramipexol (33%) vergeleken met placebo (19%). Dit betrof onder andere:

• Gokken
• Internetgamen
• Overmatig kopen
• Eetgedrag
• Haartrekken

Dit is een bekende bijwerking bij patiënten die het middel gebruiken voor de ziekte van Parkinson, als gevolg van het dopaminerge effect. Wees alert op deze potentiële bijwerking en screen routinematig op nieuwe impulscontrolestoornissen.

Combinatie van pramipexol met antipsychotica

Een fascinerende nuance van deze trial betreft het gebruik van antipsychotica als co-medicatie. De studie verbood aanvankelijk het gebruik van antipsychotica tijdens de trial, op basis van de redenering dat pramipexol een dopamineagonist is en antipsychotica dopamineantagonisten zijn. Dit belemmerde de werving aanzienlijk.

Deze regel werd later versoepeld. Het artikel suggereert voorzichtig dat de combinatie van pramipexol met een antipsychoticum het risico op manische symptomen mogelijk vermindert zonder het antidepressieve effect nadelig te beïnvloeden, gebaseerd op de verschillen die werden waargenomen tussen patiënten in de trial.

Dit is farmacologisch plausibel, gezien de hogere affiniteit van pramipexol voor D3-receptoren en de grotere affiniteit van veel antipsychotica voor D2-receptoren. Nader onderzoek is hiernaar noodzakelijk, maar dit is een klinisch relevant aandachtspunt. Mogelijk kan de combinatie van antipsychotica en pramipexol gunstig zijn voor onze patiënt.

Klinische conclusies

Wat kunnen we hieruit concluderen? De PAX-BD-studie biedt, ondanks de vroegtijdige beëindiging en kleine steekproefomvang, bewijs dat pramipexol een effectieve adjunctieve behandeloptie kan zijn bij behandelingsresistente bipolaire depressie.

Voor werkelijk uitdagende gevallen van bipolaire depressie die niet hebben gereageerd op meerdere standaardbehandelingen, is pramipexol zeker een optie om als aanvulling te overwegen. Vergeet echter niet te starten met een lage dosering, langzaam op te titreren en nauwlettend te monitoren op hypomanie, manie en impulscontrolestronissen.

De auteurs concluderen dat een grotere, definitieve trial noodzakelijk is en dat een dergelijke studie haalbaar is met verbeterde wervingsstrategieën en een realistischere steekproefgroottedoelstelling. Bovendien dienen toekomstige studies de gelijktijdige toediening van antipsychotica vanaf het begin toe te staan.