03. IV Haloperidol: Worden Cardiale Veiligheidszorgen Overdreven?

Text version

Haloperidol Blijft het Minst Geliefde Geneesmiddel bij Cardiologen

Als je 100 cardiologen vraagt welk psychiatrisch geneesmiddel hun minst favoriet is, is de kans groot dat de meerderheid haloperidol noemt — en dan met name IV haloperidol. Al vóór de FDA in 2007 een black box-waarschuwing uitvaardigde, was geen enkel psychiatrisch geneesmiddel in de gedachten van internisten en andere medische teams zo sterk geassocieerd met ongunstige cardiale uitkomsten, met name ventriculaire aritmieën.

Meerdere keren per week word ik door klinische teams gevraagd een geneesmiddel aan te bevelen voor het beheersen van de gevolgen van delier, met de aanvullende voorwaarde dat ik iets anders dan IV haloperidol moet kiezen vanwege hun bezorgdheid over QTc-verlenging of torsades de pointes. Ik kan me geen ander geneesmiddel bedenken dat mij zo frequent wordt ontraden te gebruiken.

Jarenlang hebben mijn collega’s en ik geprobeerd onze vakgenoten voor te lichten over het verschil tussen de mythes rondom IV haloperidol en de werkelijke evidence base. Een aantal recentere studies en overzichtsartikelen zijn in dit verband behulpzaam geweest, maar niets heeft de potentiële impact gehad van een recente meta-analyse in het tijdschrift PLOS One, het onderwerp van de huidige Quick Take.

Meta-Analyse Daagt Angst voor Haloperidol Uit

De auteurs van de huidige studie beoordeelden de literatuur over ernstige ongewenste cardiale gebeurtenissen geassocieerd met haloperidol, met de focus op het hoogwaardige bewijs. Er werden 84 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met meer dan 12.000 patiënten geïncludeerd, waarin gezamenlijk meer dan 1.100 cardiale gebeurtenissen werden gerapporteerd. De grote meerderheid van deze gebeurtenissen — bijna 98% — betrof sterfgevallen.

De indicaties voor haloperidol varieerden per studie en omvatten:

• Psychiatrische aandoeningen
• Profylaxe en behandeling van delier
• Dementie

Een derde van de geïncludeerde onderzoeken maakte gebruik van de intraveneuze toedieningsroute van haloperidol. De gemiddelde dagelijkse dosis haloperidol bedroeg ongeveer 7 mg — derhalve laag tot matig — met een bereik van 1 tot 40 mg.

Een kwart van de studies rapporteerde een gemiddelde of mediane leeftijd boven de 65 jaar, wat aangeeft dat een oudere populatie met mogelijk een verhoogd risico op ongunstige cardiale uitkomsten goed vertegenwoordigd was.

Geen Verschillen Gevonden Tussen Haloperidol en Placebo

De auteurs stelden vast dat er geen verschillen waren in ongunstige cardiale uitkomsten of sterfte tussen patiënten die haloperidol hadden ontvangen en patiënten die placebo hadden gekregen in de studies.

• Er traden geen plotse hartsterfgevallen op bij patiënten die haloperidol ontvingen.
• In de haloperidolgroep werden in totaal 2 episoden van torsades de pointes en 22 overige ventriculaire aritmieën geregistreerd.
• Een post-hocanalyse, specifiek gericht op IV haloperidol, vond eveneens geen verschillen in uitkomsten tussen IV haloperidol en placebo.

Het is moeilijk de betekenis van dit artikel voor psychiaters — en met name voor consultatieve liaisonpsychiaters — te overschatten. Het stelt een van de meest wijdverbreide aannames in de geneeskunde ter discussie: namelijk dat haloperidol, en in het bijzonder IV haloperidol, een hoog-risicomiddel is met betrekking tot cardiale uitkomsten.

Uitkomsten: Aritmieën en Sterfte

Ik waardeer het dat de auteurs hun meta-analyse hebben gericht op de uitkomsten die er werkelijk toe doen voor patiënten: ongunstige cardiale gebeurtenissen, aritmieën en sterfte. Ze zijn niet verstrikt geraakt in de aanverwante vraag of haloperidol relevante effecten heeft op het QT-interval — een bewering die overigens ook al meerdere malen ter discussie is gesteld, onder meer in een systematische review van onze groep, waarin geen QT-verlenging ten opzichte van placebo werd aangetoond bij doses onder de 20 mg.

ECG-Screening Reduceerde Gebeurtenissen Niet

Een van de opvallendste bevindingen is dat er geen verschil in ongunstige cardiale gebeurtenissen werd gevonden tussen onderzoeken die elektrocardiografische screening uitvoerden en onderzoeken die dat niet deden. Met andere woorden: de bevindingen suggereren dat ECG-screening de ongunstige cardiale gebeurtenissen bij haloperidol niet reduceerde.

Dit is bijzonder relevant omdat de huidige FDA-richtlijnen telemetrie — dat wil zeggen continue cardiale monitoring — aanbevelen voor elke patiënt die enige dosis IV haloperidol ontvangt, wat theoretisch een enorme belasting van de ziekenhuismiddelen vormt, hoewel meerdere studies hebben aangetoond dat deze aanbeveling vaak niet wordt opgevolgd. Vrijwel direct na het uitvaardigen van de FDA-waarschuwing werden studies gepubliceerd die vraagtekens plaatsen bij de telemetrieaanbeveling, maar de FDA-tekst is sindsdien nooit gewijzigd.

Een recente ICU-studie in JAMA suggereerde opnieuw dat monitoring geen voordeel biedt, en de huidige studie onderstreept dit punt krachtig op basis van een grote hoeveelheid bewijs. Voor instellingen die telemetrie bij IV haloperidol voorschrijven, zou deze meta-analyse een wake-upcall moeten zijn: deze kostbare praktijk kent een zeer zwakke evidence base.

De auteurs wijzen erop dat de Canadian Cardiovascular Society is afgestapt van het aanbevelen van zelfs een basislijn-ECG bij patiënten die QTc-verlengende medicatie ontvangen, en in plaats daarvan een zorgvuldige risicostratificerende benadering voorstaat.

Implicaties van Monitoringsbeperkingen

Waarom is de monitoringsvraag zo belangrijk? Is er een reeel nadeel verbonden aan de toegenomen voorzichtigheid die de afgelopen 20 jaar is gehanteerd bij IV haloperidol? Ik zou stellen van wel.

Beperkingen sturen clinici richting minder geschikte alternatieven

Ten eerste beletten beperkingen clinici om IV haloperidol als een haalbare optie te overwegen, simpelweg omdat het te omslachtig is. Medicatieveiligheidswaarschuwingen in het elektronisch patiëntendossier zijn alomtegenwoordig voor IV haloperidol en zorgen er vrijwel zeker voor dat veel voorschrijvende clinici hun keuze heroverwegen. Naast de bijdrage van deze meldingen aan burnout bij artsen, kunnen ze voorschrijvers sturen richting andere antipsychotica zoals olanzapine of quetiapine, die vanuit cardiaal perspectief vaak als veiliger worden beschouwd — ondanks het ontbreken van head-to-headbewijs dat wijst op een verschil in risico op ventriculaire aritmieën of andere ongunstige cardiale uitkomsten.

Voorschrijvers kunnen in deze situatie denken dat ze een cardiaal veiliger geneesmiddel kiezen en daarbij de werkelijke verschillen in bijwerkingenprofiel tussen haloperidol en deze andere middelen over het hoofd zien, zoals de significant sterkere anticholinerge en alfablokkeringseffecten van de meeste atypische antipsychotica, die in de praktijk mogelijk meer negatieve gevolgen hebben voor hun patiënten met delier.

Ziekenhuisbeleid verspilt middelen en beperkt effectieve behandeling

Ten tweede kunnen patiënten die IV haloperidol ontvangen telemetrie vereisen als ziekenhuizen ervoor hebben gekozen de huidige FDA-richtlijnen te volgen, waarbij een kostbare en mogelijk onnodige resource in beslag wordt genomen en mogelijk zelfs IC-opname vereist is. Nog zorgwekkender is dat sommige ziekenhuizen het gebruik van IV haloperidol volledig hebben verboden of ernstig beperkt, waardoor de best bestudeerde en meest effectieve behandeloptie voor een van de meest voorkomende en kostbare medische aandoeningen feitelijk wordt weggenomen.

Mits correct toegepast, heeft haloperidol het potentieel om psychiatrische symptomen effectief te beheersen, de veiligheid van patiënten en personeel te vergroten bij hyperactief delier, en het risico op post-delier PTSS of post-IC-syndroom te verminderen. Zoals de auteurs van deze meta-analyse aangeven, is aangetoond dat haloperidolbehandeling in één studie zelfs de mortaliteit op één jaar reduceerde ten opzichte van placebo. Het implementeren van beleid dat het voorschrijven en toedienen van haloperidol bemoeilijkt zonder een duidelijke evidence base ter ondersteuning, heeft het potentieel om patiënten te schaden en uitkomsten te verslechteren.

Conclusies en Toekomstige Richtingen

Aan het einde van hun artikel stelden de onderzoekers vast dat de ontwikkeling van een gevalideerd klinisch predictiemodel voor patiënten die QTc-verlengende medicatie nodig hebben een sleutelprioriteit is, om clinici te helpen bepalen welke factoren ongunstige cardiale uitkomsten het best voorspellen. Dit is werkelijk de richting die we als vakgebied moeten inslaan.

Het is niet zinvol dat systemen potentieel nuttige geneesmiddelen verbieden op basis van laagwaardig bewijs, of intensieve monitoring voorschrijven voor een zeer onwaarschijnlijke uitkomst. Bovendien zijn heuristische kortsluitingen zoals het vaststellen van een specifieke QTc-grenswaarde waaronder IV haloperidol veilig gebruikt zou kunnen worden, te reductionistisch en houden ze onvoldoende rekening met de nuance van de klinische besluitvorming.

In plaats daarvan zouden clinici er een gewoonte van moeten maken om op holistische wijze na te denken over risico en zorgvuldige risico-batenanalyses — of meer waarschijnlijk risico-risicoanalyses — uit te voeren om te bepalen welke patiënten baat hebben bij IV haloperidol zonder een significant risico te lopen.