03. Torsades de Pointes: impact van antidepressiva en antipsychotica

Tekstversie

Torsades de pointes: zeldzame maar fatale aritmie

Eerder hebben we al gesproken over psychiatrische medicatie en het risico op QT-verlenging of torsades de pointes. Torsades is een levensbedreigende polymorfische ventriculaire aritmie die geassocieerd is met plotse hartdood. Sommige patiënten ervaren geen waarschuwingssymptomen — geen palpitaties, geen duizeligheid — ze sterven plotseling.

Torsades heeft een sterk recidiverend karakter, zelfs op korte termijn. Het kan spontaan verdwijnen of reageren op magnesium, maar treedt frequent opnieuw op binnen minuten tot uren, soms herhaaldelijk. Er bestaat helaas geen betrouwbare methode om te voorspellen wie torsades zal ontwikkelen.

Momenteel wordt QT-verlenging beschouwd als de beste benadering van het torsadesrisico, hoewel de relatie niet eenduidig is. Sommige geneesmiddelen, zoals amiodaron, veroorzaken significante QT-verlenging maar worden zelden geassocieerd met torsades.

Psychiatrische medicatie en QT-verlenging

Veel psychiatrische geneesmiddelen zijn in verband gebracht met zowel QT-verlenging als torsadesrisico. Opvallend genoeg is QT-verlenging naar verluidt de meest voorkomende reden voor FDA-afwijzing van nieuwe geneesmiddelen. Dit is opmerkelijk, gezien torsades een zeldzame gebeurtenis is die slechts voorkomt bij 1 op de 12.000 tot 1 op de 120.000 gevallen.

Antidepressiva, antipsychotica en torsades

Een recente case-controlstudie gepubliceerd in General Hospital Psychiatry onderzocht of antidepressiva en antipsychotica het torsadesrisico verhogen. De auteurs analyseerden 110 torsadesgevallen en koppelden deze in een verhouding van 3:1 aan 330 controles. Controles waren de drie meest recente ECG’s vóór de torsadesgebeurtenissen — zonder specifieke matchingcriteria. Vervolgens werden acht variabelen onderzocht om associaties met torsades te identificeren.

De belangrijkste bevinding:

• Monotherapie met antidepressiva of antipsychotica was niet geassocieerd met torsades
• Leeftijd, leverfalen en nierinsufficiëntie waren niet geassocieerd met een verhoogd risico
• Het gebruik van twee of meer antidepressiva was geassocieerd met torsades
• Andere risicofactoren waren onder meer: Van al deze factoren had het gebruik van twee antidepressiva het laagste relatieve risico, maar dit was nog steeds statistisch significant. Er was ook een niet-significante trend voor torsades bij gebruik van twee of meer antipsychotica. Geneesmiddelen werden meegenomen als ze binnen vijf dagen vóór de torsadesgebeurtenis waren toegediend.

Interpretatie van de studieresultaten

Het ontbreken van een associatie tussen monotherapie met antidepressiva of antipsychotica en torsades sluit aan bij de bestaande literatuur. Zelfs geneesmiddelen met het hoogste QT-verlengingspotentieel (bijv. citalopram, ziprasidon, iloperidone, thioridazine) worden niet frequent in verband gebracht met torsades of plotse hartdood. Dit is deels te verklaren door de zeldzaamheid van torsades en de relatief bescheiden QT-verlenging (10-20 ms) die deze geneesmiddelen veroorzaken.

De studie toonde echter aan dat het gebruik van twee of meer antidepressiva een significante risicofactor voor torsades was, terwijl het gebruik van twee of meer antipsychotica de significantiedrempel benaderde. Dit polyfarmacierisico is eerder gesuggereerd, met name voor antipsychotica, waarbij niet zozeer het gebruik van meerdere middelen maar de cumulatieve dosis het risico zou verhogen. Voor antidepressiva is dit inzicht echter nieuw. De auteurs speculeren dat de noodzaak van twee antidepressiva kan wijzen op een ernstigere aandoening, die op zichzelf geassocieerd kan zijn met slechtere cardiale uitkomsten.

Antidepressieve augmentatie en torsades

Opvallend is dat antidepressiva die doorgaans worden ingezet als augmentatiestrategie (bupropion, mirtazapine, trazodon) het meest werden voorgeschreven in de torsadesgevallen. Hoewel de studie hierover geen speculaties doet, roept dit vragen op over de mogelijke rol van deze geneesmiddelen bij het torsadesrisico.

• Bupropion: Doorgaans vrijgepleit van QT-verlengingsrisico. Wanneer er toch een signaal wordt waargenomen, lijkt dit een artefact te zijn — vermoedelijk als gevolg van tachycardie en Bazett-correctie.
• Mirtazapine: Tegenstrijdig bewijs; één studie koppelde het aan een verhoogd risico op plotse hartdood, maar causaliteit werd niet aangetoond. Sommige cardiologen beschouwen het zelfs als veiliger dan SSRI’s, maar hiervoor ontbreekt sterk onderbouwend bewijs.
• Trazodon: Niet algemeen bekend om QT-effecten, maar een studie uit 2020 toonde aan dat het in sommige gevallen de QT meer verlengde dan ziprasidon.

Beperkingen van de studie en toekomstige richtingen

De kleine steekproefomvang van deze studie beperkt het vermogen om signalen voor individuele middelen te detecteren. De bevindingen met betrekking tot de zogeheten ‘overige antidepressiva’ kunnen berusten op toeval of het ontbreken van een correctie voor meervoudig testen. Desondanks zijn de resultaten intrigerend en rechtvaardigen ze nader onderzoek.

De studie vond een correlatie tussen het QT-interval en torsades (501 ms in gevallen versus 448 ms in controles). Het is echter van belang om arbitraire QT-afkapwaarden voor risicostratificatie te vermijden, aangezien torsades ook bij lagere QT-waarden kan optreden en veel patiënten met een QTc >500 ms nooit torsades ontwikkelen.

Bradycardie werd niet onderzocht in deze studie, wat een gemis is. Velen beschouwen dit als de belangrijkste risicofactor voor torsades. Dit kan hier relevant zijn, aangezien veel psychiatrische geneesmiddelen de hartfrequentie enigszins verhogen.

Gerustststellend is dat slechts 2 van de 110 torsadespatiënten zijn overleden. Dit lage sterftecijfer is waarschijnlijk toe te schrijven aan de bewakingsomgeving. Desalniettemin had de torsadesgroep een driemaal hogere totale mortaliteit in vergelijking met de controles.

Bescherming van hoogrisicopatiënten

Er zijn meer studies nodig naar polysfarmacie met antidepressiva en antipsychotica in relatie tot torsades. Deze studie roept echter belangrijke vragen op.

Voor patiënten met meerdere torsadesrisicofactoren die psychiatrische medicatie nodig hebben, biedt een interessante ontwikkeling uit het psychedelisch onderzoek mogelijk een oplossing. Ibogaine, een psychedelicum dat wordt gebruikt bij de behandeling van verslaving, heeft significante QT-verlengingseigenschappen en een voorgeschiedenis van plotse sterfgevallen.

Recentelijk is er echter een protocol ontwikkeld voor ibogaine waarbij patiënten voorafgaand aan de behandeling hoge doses magnesium toegediend krijgen. Dit lijkt het torsadesrisico aanzienlijk te verminderen. Meer onderzoek is nodig, maar de vroege resultaten zijn veelbelovend.

In de toekomst zou een vergelijkbare aanpak mogelijk kunnen worden toegepast bij hoogrisicopatiënten die antipsychotische medicatie nodig hebben, als aanvulling op een grondige risicobeoordeling en nauwlettende cardiale monitoring.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study

Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette

Objectives and Methods

Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.

Results

At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.

Conclusions

In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.

Referentie

Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.