Text version
SSRI’s en anticoagulantia: verhoogd bloedingsrisico
Tot de ernstige bijwerkingen van SSRI’s behoort een verhoogd risico op ernstige bloedingen, waaronder gastro-intestinale en intracraniale hemorragie. Wanneer SSRI’s als monotherapie worden gebruikt en er geen andere risicofactoren aanwezig zijn, is het absolute risico relatief gering.
Maar wat als een patiënt tevens een oraal anticoagulans gebruikt — zoals warfarine of een van de nieuwere directe orale anticoagulantia (DOAC’s) zoals apixaban of rivaroxaban? Een nieuwe meta-analyse heeft de beschikbare data samengevoegd om precies deze vraag te beantwoorden: hoeveel risico voegen we toe wanneer SSRI’s worden gecombineerd met anticoagulantia?
Meta-analyse toont significant risico aan
De auteurs zochten naar klinische trials en observationele studies die het risico op ernstige bloedingen bij gelijktijdig gebruik van SSRI’s en orale anticoagulantia hebben onderzocht. Zij definieerden ernstige bloeding als:
- Bloeding waarvoor ziekenhuisopname vereist is
- Bloeding waarvoor transfusie vereist is
- Een daling van het hemoglobinegehalte van ten minste 2 g/dL
Hoewel er geen gerandomiseerde trials werden gevonden, identificeerden de onderzoekers 14 observationele studies:
- 7 cohortstudies
- 7 geneste patiënt-controleonderzoeken
Na exclusie van 6 studies met uitkomstmaten die niet konden worden gepoold, bleven er 8 studies over voor de meta-analyse, met een totaal van 98.000 patiënten.
De studie rapporteerde een verhoogde hazard ratio van 1,35 voor ernstige bloedingen bij toevoeging van een SSRI aan orale anticoagulantiatherapie. Dit verhoogde risico was significant, met een betrouwbaarheidsinterval van 1,14 tot 1,58.
Download PDF and other files
Basisrisico op bloedingen in perspectief
Om dit in perspectief te plaatsen, beschouwen we het basisrisico voor patiënten die uitsluitend warfarine gebruiken:
- Jaarlijkse incidentie van ernstige bloedingen: 2-5%
- Jaarlijkse incidentie van fatale bloedingen: 0,5-1%
Verschillende factoren dragen bij aan deze variabiliteit, waaronder:
- Gevorderde leeftijd
- Vrouwelijk geslacht
- Slechte anticoagulatieinstellng
- Bloedingsanamnese
- Hepatische of renale aandoeningen
- Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen
Directe orale anticoagulantia tonen hoger risico
Warfarine is voor de meest voorkomende indicaties — waaronder non-valvulair atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolie — grotendeels vervangen door nieuwere directe orale anticoagulantia, die een vergelijkbare of verbeterde werkzaamheid bieden zonder de noodzaak van routinematige coagulatiebewaking. Deze geneesmiddelen zijn ‘direct’ in die zin dat apixaban, edoxaban en rivaroxaban direct stollingsfactor Xa remmen, terwijl dabigatran direct trombine remt. Het risico op een ernstige bloeding is significant lager met apixaban, edoxaban en laaggedoseerd dabigatran dan met warfarine; er is geen significant verschil met hooggedoseerd dabigatran of rivaroxaban.
Omdat directe orale anticoagulantia de voorkeur hebben gekregen bij de behandeling van de meest voorkomende indicaties, voerden de auteurs een afzonderlijke secundaire analyse uit om het risico op ernstige bloedingen te bepalen bij patiënten die gelijktijdig SSRI’s en directe orale anticoagulantia gebruiken. Op basis van 4 studies steeg de gepoolde hazard ratio voor ernstige bloedingen naar 1,47, met een iets breder maar nog steeds significant betrouwbaarheidsinterval van 1,03 tot 2,10.
Studiebeperkingen: leeftijd en geslacht beïnvloeden het risico sterk
De auteurs merken op dat een beperking van de in de meta-analyse opgenomen studies is dat de meeste studies geen leeftijdsstratificatie hebben toegepast. In de enige studie die dit wel deed, werd het volgende gerapporteerd:
- Patiënten van 75 jaar en ouder: significant verhoogd risico (HR 1,95)
- Patiënten jonger dan 75 jaar: geen significant verhoogd risico
- Vrouwen: significant verhoogd risico (HR 2,06)
- Mannen: niet-significante verhoging (HR 1,45)
Bovendien bestaat er, aangezien alle 8 geïncludeerde studies observationeel van aard waren, een risico op vertekening door residuele confounding. De auteurs hebben geprobeerd dit risico te ondervangen door elke studie te beoordelen op adequate controles en andere bronnen van bias. Vier studies met een ernstig risico op bias werden uitgesloten en er werd een secundaire analyse uitgevoerd, waarbij de auteurs vermelden dat de resultaten consistent waren met hun primaire analyse.
Het is zeer moeilijk om alle mogelijke confounders in een observationele studie te voorzien, aangezien er klinische factoren kunnen zijn die het risico op ernstige bloedingen verhogen bij patiënten met een indicatie voor een antidepressivum.
Download PDF and other files
Mechanisme van het verhoogde bloedingsrisico
Het meest overtuigende bewijs om de zorg over indicatievermenging te weerleggen, is wat mij betreft de studie die stratificeerde naar type antidepressivum. Hierbij bleek dat het risico op een ernstige bloeding uitsluitend significant verhoogd was wanneer SSRI’s aan orale anticoagulantiatherapie werden toegevoegd, maar niet bij toevoeging van tricyclische antidepressiva — waarbij het risico nominaal verminderde. Hoewel er nog steeds sprake kan zijn van confounding door klinische factoren die een rol spelen bij de keuze voor een tricyclisch antidepressivum of een SSRI, is het mogelijk dat het verschil in bloedingsrisico voortvloeit uit een verschil in werkingsmechanisme.
Omdat SSRI’s specifiek de heropname van serotonine remmen, dalen de serotoninespiegels in circulerende trombocyten met 80% tot 90%. Dit tekort wordt zichtbaar tijdens trombocytenactivatie, met verminderde serotonineafgifte, verminderde trombocytenaggregatie en een verlengde bloedingstijd. Bloedplaatjesaggregatieremmers zijn een bekende risicofactor voor ernstige bloedingen bij patiënten die anticoagulantiatherapie gebruiken. Aangezien het risico op ernstige bloedingen de voornaamste bijwerking is bij het voorschrijven van anticoagulantiatherapie, is een bijkomende stijging van 35% tot 47% door de toevoeging van een SSRI zorgwekkend.
Klinische implicaties en aanbevelingen
Wat doen we met deze informatie? De auteurs pleiten er niet voor om te stoppen met het voorschrijven van antidepressiva aan patiënten die anticoagulantia gebruiken. We dienen echter voorzichtig te zijn — met name bij patiënten met andere bloedingsrisicofactoren:
- Gevorderde leeftijd
- Lever- of nieraandoeningen
- Eerder doorgemaakte ernstige bloeding
Overweeg in die gevallen antidepressiva met een lagere affiniteit voor de serotoninetransporter. Door goed geïnformeerd te blijven en risico’s en voordelen zorgvuldig af te wegen, kunnen we de beste zorg bieden aan patiënten die zowel antidepressiva als anticoagulantiatherapie nodig hebben.
