Tekstversie
Lithiumdeficiëntie en het Ontstaan van de Ziekte van Alzheimer
Van alle studies die we hebben besproken, is deze mogelijk de meest impactvolle. Het verdient uw aandacht, want het kan onze kijk op preventie bij de ziekte van Alzheimer fundamenteel veranderen.
Iets meer dan een jaar geleden bespraken we de FDA-goedkeuring van donanemab, een intraveneus monoklonaal antilichaam voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Dit middel vertegenwoordigde, samen met enkele vergelijkbare geneesmiddelen, een belangrijke doorbraak op het gebied. Deze behandelingen vertragen de cognitieve achteruitgang op een klinisch betekenisvollere manier dan eerder met orale middelen was aangetoond. Een jaar later zijn lecanemab en donanemab inmiddels goudstandaard behandelingen voor de ziekte van Alzheimer, aangeboden via wekelijkse of maandelijkse infusies in veel grote medische centra.
Dit is uiteraard een uitstekende ontwikkeling voor patiënten en hun naasten. Toch beschikken we nog altijd niet over een geneesmiddel dat cognitieve achteruitgang kan omkeren, of beter nog, kan voorkomen bij patiënten met een verhoogd risico. Dát zou werkelijk de heilige graal van de behandeling van de ziekte van Alzheimer zijn.
Zover zijn we nog niet, maar een nieuwe studie roept de vraag op of die heilige graal ons al die tijd voor de neus heeft gelegen. Dat is uiteraard een treffende metafoor voor de ziekte van Alzheimer, waarbij anosmie de cognitieve achteruitgang vaak maanden tot jaren voorafgaat. Een eerder dit jaar in Nature gepubliceerde studie biedt enige hoop op een eureka-moment.
Lithiumdepletie bij vroeg stadium MCI
De studie, geleid door Bruce Yankner van Harvard, analyseerde 27 metalen om te bepalen of er sprake was van depletie in de hersenen van personen met milde cognitieve stoornissen (MCI) en de ziekte van Alzheimer. Opvallend genoeg werd gevonden dat lithium reeds verlaagd was bij patiënten met MCI. Lithium werd verder gedepleteerd door sequestratie in amyloïde plaques zodra patiënten deze begonnen te vormen.
Vervolgens werd lithium uit het dieet van muizen verwijderd, inclusief muizen met een Alzheimer-muismodel. Een verlaging van het lithiumgehalte in het dieet met 50 % leidde tot de vorming van bèta-amyloïd- en tauplaques, microgliale activatie en versnelde cognitieve achteruitgang.
Ten slotte werd het muizendieet aangevuld met lithiumorotaat. Dit bleek de pathologische veranderingen en cognitieve achteruitgang te voorkomen, zowel bij normale muizen als bij muizen met het Alzheimer-muismodel. Opmerkelijk genoeg herstelde suppletie met lithiumorotaat de synapsen daadwerkelijk en keerde het geheugenverlies om bij de Alzheimer-muizen.
Uniforme hypothese van de Alzheimer-pathologie
De auteurs stelden de hypothese dat sequestratie van lithium door amyloïde plaques leidt tot uitputting van lithiumspiegels in specifieke hersengebieden, zoals de prefrontale cortex. Lagere lithiumspiegels belemmeren vervolgens de microgliale klaring van plaques, wat op zijn beurt leidt tot verdere lithiumsequestratie.
Tegelijkertijd kan lithiumdepletie leiden tot verhoogde tauaccumulatie, wat inflammatie veroorzaakt en resulteert in verlies van synapsen, axonen en myeline. Deze theorie is opmerkelijk omdat zij een unificerende hypothese biedt voor de diverse veranderingen die optreden in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Lithiumorotaat toegelicht
Wat is lithiumorotaat precies? Belangrijk is dat het verschilt van andere lithiumvormen die we in de psychiatrie gewoonlijk gebruiken voor de behandeling van bijvoorbeeld een bipolaire stoornis, zoals lithiumcarbonaat en lithiumcitraat. Die vormen van lithium worden daadwerkelijk gesequestreerd door amyloïde plaques.
Dit kan verklaren waarom de gangbaar gebruikte lithiumvormen tot op heden geen aantoonbaar preventief of reversibel effect hebben gehad op cognitieve achteruitgang bij patiënten met stemmingsstoornissen. Lithiumorotaat is echter uniek doordat het niet wordt aangetrokken door de negatief geladen amyloïde plaques, waardoor sequestratie wordt vermeden.
Voorzichtig optimisme: lagere doseringen zonder klassieke toxiciteit
Wetenschappers zijn optimistisch dat lithiumorotaat ook de langetermijnbijwerkingen kan vermijden die chronisch lithiumgebruik kenmerken, met name bij oudere patiënten, waaronder nierfunctiestoornissen en schildklieraandoeningen. In de muismodellen van deze studie werden geen toxische effecten waargenomen.
Het is tevens vermeldenswaard dat de gebruikte doseringen aanzienlijk lager waren dan de doseringen die worden overwogen bij stemmingsstoornissen. In plaats van 300 tot 1200 mg bedraagt de gebruikelijke suppletiedosering voor lithiumorotaat 5 mg, hoewel onduidelijk blijft of deze dosering toereikend zal zijn bij mensen. Lithiumorotaat is reeds verkrijgbaar als vrij verkrijgbaar supplement in drogisterijen en online.
Moeten wij lithiumorotaat aanbevelen?
Een veel gestelde vraag sinds de publicatie van de studie is of we lithiumorotaat zouden moeten aanbevelen aan onze patiënten met de ziekte van Alzheimer, aan degenen met een verhoogd risico, of zelfs zelf zouden moeten innemen. Hoewel sommige psychiaters en neurologen dit standpunt zijn gaan verdedigen, heeft dr. Yankner in elk interview dat hij heeft gegeven duidelijk gesteld dit nog niet aan te bevelen.
Over de langetermijneffecten van lithiumorotaat bij mensen is nog te veel onbekend. Hij wijst er ook op dat de supplementenindustrie zo slecht gereguleerd is dat men vaak niet weet wat men daadwerkelijk inneemt. Zijn onderzoeksgroep is van plan binnenkort een klinische trial bij patiënten te starten, maar tot die tijd luidt het advies om het middel nog niet aan patiënten aan te bevelen.
Ik kan me echter voorstellen dat een deel van de patiënten en hun naasten die al met de ziekte leven, de potentiële voordelen als significant zwaarwegender dan de risico’s zal beschouwen en op eigen initiatief met suppletie zal beginnen. Het is dan ook waarschijnlijk zinvol om dit onderwerp met patiënten te bespreken en hen hierover te bevragen.
Natuurlijke voedingsbronnen bevatten lithium
Tussentijds is lithium van nature aanwezig in verschillende voedingsmiddelen, waaronder:
- Noten
- Bladgroenten
- Granen
- Linzen (die feitelijk het hoogste lithiumgehalte van alle voedingsmiddelen bevatten)
Dit is interessant in het licht van de al langer bestaande observatie dat het aanhouden van een voedingspatroon vergelijkbaar met dat in bepaalde delen van India het risico op de ziekte van Alzheimer kan verminderen. Mogelijk hangt deze bevinding ook samen met de inname van voedingsmiddelen met een hoog lithiumgehalte, zoals linzen.
Belangrijke kanttekeningen en toekomstige onderzoeksrichtingen
Er zijn uiteraard tal van kanttekeningen te plaatsen, waarbij de belangrijkste is dat muizen geen mensen zijn. Veel therapieën hebben veelbelovende resultaten laten zien in muismodellen, om vervolgens teleurstellende uitkomsten te geven bij mensen. We dienen dan ook beslist geen voorbarige conclusies te trekken. Er is aanzienlijk meer bewijs nodig voordat lithiumorotaat klaar is voor klinische toepassing.
Maar als de klinische trials succesvol blijken, is dit het soort bevinding dat Nobelprijswaardig zou zijn. Het bouwt voort op het werk van velen, dat ten minste 20 jaar teruggaat, met aanwijzingen voor een mogelijk voordeel van lithiumtherapie bij cognitieve achteruitgang in muismodellen en zelfs voor een verminderd risico op de ziekte van Alzheimer bij personen die met lithium verrijkt water dronken. Deze meest recente studie is echter een potentiële gamechanger. Het is zonder twijfel het meest opwindende artikel dat ik dit jaar heb gelezen.
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Referentie
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
