01. Xanomeline-Trospium op de lange termijn: Blijven werkzaamheid en veiligheid na één jaar gehandhaafd?

Tekstversie

In deze Quick Take bespreken we een klinische studie onder de naam EMERGENT-5. Deze studie is een van de langetermijnonderzoeken naar het nieuwe niet-dopaminerge antipsychoticum xanomeline plus trospium, dat in de Verenigde Staten bekend staat als KarXT of onder de merknaam Cobenfy. Indien u in de Verenigde Staten werkzaam bent, heeft u dit middel mogelijk al toegepast.

Ik wil u attenderen op deze publicatie, omdat zij u kan helpen meer vertrouwen te ontwikkelen in dit geneesmiddel door uw eigen klinische ervaring te combineren met de bevindingen uit de literatuur. Een probleem dat we vaak tegenkomen is dat de FDA voor goedkeuring uitsluitend kortetermijngegevens over werkzaamheid en veiligheid vereist, terwijl wij als clinici moeten weten hoe een geneesmiddel op de lange termijn presteert. Anders gezegd: blijft de kortetermijnwerkzaamheid gehandhaafd, en blijft het middel verdraagzaam wanneer het niet slechts enkele weken, maar mogelijk jarenlang wordt voorgeschreven?

Naamgeving van klinische studies

Voordat ik op de data inga, wil ik kort stilstaan bij de naamgeving van klinische studies, een praktijk die in de jaren tachtig begon — MRFIT is waarschijnlijk een van de eerste bekende voorbeelden. Sommige namen zijn beter dan andere. MRFIT, de Multiple Risk Factor Intervention Trial, is een goede naam, omdat het acroniem al een indicatie geeft van wat de studie beoogde: het terugdringen van cardiaal risico door meerdere risicofactoren voor hartziekten aan te pakken.

Daarnaast zijn veel studienamen tegenwoordig geforceerd — gangbare Engelse woorden die u niets meer vertellen over het onderwerp van de studie of zelfs over de betrokken specialisatie. Zonder voorkennis van het acroniem zou u niet weten dat de SOLARIS-studie een onderzoek is naar subcutaan toegediend langwerkend injecteerbaar olanzapine. Bovendien zijn veel namen tegenwoordig helemaal geen acroniemen meer, maar simpelweg woorden.

Dat gezegd hebbende, dient de naamgeving van een geneesmiddelontwikkelingsprogramma wel een praktisch doel: het vergemakkelijkt rapportage en gegevensbeheer, en biedt ons als lezers een ruwe tijdlijn en structuur van de verschillende studies die een bedrijf heeft uitgevoerd. Lagere nummers duiden doorgaans op eerdere fasen van onderzoek, terwijl hogere nummers latere langetermijnstudies weerspiegelen. In het EMERGENT-programma heeft het bedrijf zijn vijf hoofdstudies gelabeld als EMERGENT-1 tot en met EMERGENT-5:

• EMERGENT-1: Fase 2 proof-of-concept-studie
• EMERGENT-2 en EMERGENT-3: Acute fase 3 placebogecontroleerde RCT’s ten behoeve van FDA-goedkeuring
• EMERGENT-4: Open-label langetermijnextensie van EMERGENT-1, 2 en 3
• EMERGENT-5: Een onafhankelijke langetermijnstudie met nieuwe patiënten die Cobenfy nog nooit eerder hadden gebruikt

Ter volledigheid: EMERGENT is naar mijn weten geen acroniem, maar gewoon een naam. Dit was een uitgebreide toelichting op de naamgeving van studies, maar ik hoop dat zij de huidige bevindingen in hun juiste context plaatst.

Opzet en studiepopulatie van EMERGENT-5

EMERGENT-5 was opgezet om langetermijngegevens over de werkzaamheid en verdraagzaamheid van Cobenfy te verzamelen. Anders dan bij EMERGENT-4, waar patiënten werden doorgestroomd vanuit de kortetermijnregistratiestudies, werden deelnemers aan EMERGENT-5 de novo geïncludeerd — zij hoefden niet eerder aan een EMERGENT-studie te hebben deelgenomen. Deze aanpak breidde de veiligheidsdatabase uit en resulteerde in een meer diverse veiligheidspopulatie met grotere flexibiliteit ten aanzien van inclusiecriteria.

Het primaire eindpunt was een veiligheidsendpunt: meer bepaald de incidentie van treatment-emergent adverse events (TEAEs). In de praktijk was EMERGENT-5 een open-label poliklinische studie waarbij alle deelnemers werden overgeschakeld van hun bestaande antipsychoticum — niet Cobenfy — naar Cobenfy, waarna zij longitudinaal werden gevolgd.

De studie includeerde 566 patiënten, van wie approximately 50% het volledige jaar afrondde — een uitvalpercentage dat niet ongebruikelijk is voor dit type langetermijnstudie. De populatie was representatief voor schizofrenieonderzoek: middelbare leeftijd (gemiddeld 47 jaar), overwegend mannelijk (ongeveer twee derde) en veelal overgewicht of obesitas (gemiddelde BMI van bijna 30).

Belangrijkste resultaten

Het veiligheidsprofiel van Cobenfy in EMERGENT-5 was in grote lijnen vergelijkbaar met dat uit de kortetermijnstudies. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen — een zeer geruststellende bevinding. Hieronder volgen de kernresultaten op vijf domeinen:

• Algemene veiligheid: Geen nieuwe veiligheidssignalen; profiel consistent met de kortetermijnregistratiestudies. De meest voorkomende TEAEs waren misselijkheid (23%), braken (20%) en obstipatie (18%).
• Staken van behandeling: Staken vanwege bijwerkingen trad op bij bijna 18% van de deelnemers, terwijl de algehele uitval approximately 50% bedroeg. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig en namen in de loop van de tijd af. Bij 5,8% van de deelnemers werden echter ernstige TEAEs gerapporteerd — een percentage dat klinisch niet verwaarloosbaar is.
• Metabool profiel: Metabole bijwerkingen waren beperkt, met minimale veranderingen in gewicht, lipiden en glucose. Prolactine veranderde nauwelijks, en er was geen aanwijzing dat Cobenfy extrapiramidale symptomen veroorzaakt.
• Bloeddruk: Bij 10,4% van de deelnemers werd hypertensie gerapporteerd als treatment-emergent adverse event — een belangrijke bevinding waarop ik hieronder nader inga.
• Werkzaamheid: De symptoomreducties die in de acute studies werden bereikt, bleven op de lange termijn gehandhaafd, met aanhoudende verbeteringen bij veel deelnemers.

Het metabole profiel van Cobenfy is geruststellend

De metabole bevindingen verdienen nadere aandacht. Cobenfy lijkt een metabolisch laagrisico antipsychoticum te zijn, althans in vergelijking met veel alternatieven. In deze populatie van overwegend chronisch behandelde patiënten leidde het niet tot klinisch relevante gewichtstoename — al moet eerlijkheidshalve worden opgemerkt dat het bij de meeste deelnemers ook geen significant gewichtsverlies teweegbracht.

Voor patiënten die reeds jarenlang metabolisch hoogrisico antipsychotica hebben gebruikt, is deze stabiliteit van betekenis. De afwezigheid van prolactinestijging en extrapiramidale symptomen (EPS) onderscheidt dit geneesmiddel verder van dopamineblokkers.

Bloeddrukmonitoring is noodzakelijk

De bevinding dat 10,4% van de patiënten hypertensie rapporteerde als treatment-emergent adverse event is klinisch relevant. We dienen serieus na te denken over systematische bloeddrukmonitoring bij dit geneesmiddel en over de integratie daarvan in onze klinische werkwijze. Bloeddrukmonitoring is sowieso een aanbevolen praktijk in veel schizofrenierichtlijnen, dus u past dit wellicht al toe — maar zo niet, dan biedt EMERGENT-5 een concrete aanleiding om hiermee te beginnen.

Langetermijnwerkzaamheid blijft gehandhaafd

De symptoomreducties die tijdens de kortetermijn acute studies werden bereikt, bleven gedurende EMERGENT-5 gehandhaafd, met aanhoudende verbeteringen bij veel deelnemers over een periode van één jaar. Dit is een cruciale bevinding: Cobenfy verloor bij langdurig gebruik geen werkzaamheid. Die duurzaamheid is klinisch van belang, omdat een geneesmiddel dat na zes weken werkt maar na verloop van maanden aan effectiviteit inboet, bij een chronische aandoening als schizofrenie onvoldoende bruikbaar is.

Klinische conclusie

De algehele boodschap van EMERGENT-5 is helder: geen verrassingen. Het geneesmiddel handhaafde zijn werkzaamheid, en het bijwerkingenprofiel bevestigde wat we al wisten uit de kortetermijnstudies. Dit zou u als clinicus in hoge mate gerust moeten stellen. EMERGENT-5 biedt, samen met de eveneens recent gepubliceerde EMERGENT-4, een solide basis voor uw informed-consentgesprekken wanneer u overweegt een patiënt over te schakelen naar Cobenfy of iemand voor het eerst met dit middel te starten.

Beheersing van gastro-intestinale bijwerkingen van Cobenfy

We zijn nog steeds bezig te leren hoe we de GI-bijwerkingen die zo kenmerkend zijn voor Cobenfy — met name misselijkheid en braken — het best kunnen beheersen om patiënten op behandeling te houden. Hoe snel moet worden opgetitreerd? Wanneer dient een anti-emeticum te worden ingezet, en welk middel verdient dan de voorkeur? Dit zijn open klinische vragen waar we actief mee bezig zijn.

Het is de moeite waard op te merken dat het bijwerkingenprofiel van Cobenfy een combinatie is van procholinerge effecten (misselijkheid en braken door xanomeline) en anticholinerge effecten (obstipatie en droge mond door trospium) — een combinatie die we bij andere antipsychotica simpelweg niet zien. Het gebruik van dit geneesmiddel vergt enige bijscholing. Het is bemoedigend dat Cobenfy metabolisch laagrisico lijkt te zijn, maar we dienen bloeddrukmonitoring toe te voegen aan ons standaard veiligheidsmonitoringprotocol, voor zover we dat nog niet hebben gedaan.